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6月13日，FDA發布了《臨床藥理學辦公室2024年度報告》。該報告詳細展示了臨床藥理學辦公室（Office of Clinical Pharmacology，OCP）在過去一年中在藥物監管、臨床藥理學研究以及推動創新藥物開發等方面的工作成果與進展。對于我國監管與藥企，OCP的大量研究文獻具有獨特的參考價值。

OCP是FDA藥品評價與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）轉化科學辦公室（Office of Translational Sciences，OTS）下的一個多學科辦公室。該辦公室擁有超過270名專業人員，包括藥理學家、藥師、生物學家、化學家、醫師等。OCP致力于以患者為中心，將臨床藥理學原理應用于確保人用藥品和生物制品的安全性、有效性和最佳使用。

參與審評：基于問題的審評方法

OCP的監管審評綜合了所有相關臨床藥理學知識領域的信息，包括藥物處置、藥理學和生物標志物、定量方法、藥物安全、藥物治療學（pharmacotherapy）和臨床試驗方法，以輔助監管決策。

OCP采用以患者為中心、基于問題的策略，評估新藥臨床試驗申請（Investigational New Drug，IND）、新藥申請（New Drug Application，NDA）和生物制品許可申請（Biologics License Application，BLA）的申報信息，以解決劑量選擇和優化、治療個體化以及獲益/風險平衡等問題。

2024年，OCP共進行了超過5400次IND審評，舉辦了超過3300次藥物開發會議，并參與批準了50種新型藥品和生物制品。

OCP采用了一種問題導向的方法來評估藥物。其評估的關鍵問題包括：

• 現有的臨床藥理學信息在多大程度上提供了有效性的確證性證據和其他證據？

• 提出的給藥方案是否適用于目標適應癥的普遍患者群體？

• 針對亞人群，是否需要基于內在因素的替代給藥方案或管理策略？

• 是否存在具有臨床相關性的食物-藥物或藥物-藥物相互作用，以及適當的管理策略是什么？

定量醫學：適應癥外推，藥物相互作用以及劑量優化

報告中大量篇幅闡述定量醫學（Quantitative Medicine，QM）方法的應用，包括藥效學生物標志物的劑量-反應和暴露-反應分析以及藥代動力學建模和模擬，在2024年為眾多FDA批準的藥物提供了有效性的確證性證據和其他證據。

在特定情況下，QM可以將療效從研究充分的人群外推到在療效試驗中研究不足的人群。2024年，OCP審評人員利用QM方法，成功將9種新分子實體的療效外推至青少年、兒童、嬰兒以及體重至少40公斤的患者（無論其年齡大小），其中7種用于罕見病治療。

為提交給FDA審批的藥物優化給藥方案是多學科OCP審評團隊的核心職能之一。2024年，OCP工作人員使用多種QM方法，將劑量-反應和暴露-反應分析用于安全性和有效性評估，有助于確定普遍人群中最安全、最有效的劑量。OCP根據年齡、體重、腎功能和肝功能、同時進食和用藥以及具有特定基因突變的患者亞群，確定更安全、更有效的劑量。群體藥代動力學模型用于識別潛在的可變藥物暴露來源，并能夠進行臨床試驗之外的用藥場景的藥代動力學模擬，包括不同的藥物負荷劑量和給藥方案。OCP審評團隊還通過發布上市后研究要求，以評估腎功能和肝功能受損患者的安全性和有效性，探索額外的給藥方案，并解決臨床研究中的代表性不足問題，從而幫助確保藥物批準后用藥的持續優化。

寫指南，做研究，發布文獻

2024年，OCP支持FDA共發布了八份臨床藥理學指南，為藥物相互作用、抗體偶聯藥物和寡核苷酸的臨床藥理學研究、生物等效性研究、腫瘤藥物劑量優化、質量平衡以及腎功能受損的影響等主題提供了建議。監管科學研究方面，2024年OCP的研究組合包括103個項目，并在多個重點領域撰寫發布了120篇學術出版物（報告中公布了標題和超鏈接）。

在國際層面，OCP在ICH的框架下完成了兩項指南的最終制定，即M12《藥物相互作用研究》和M13A《口服固體速釋制劑的生物等效性》，簡化全球藥物開發流程。OCP代表也是ICH M15《模型引導藥物研發的一般原則》工作組的領導者。

在正在進行的研究中，OCP采用體外系統、建模方法和臨床研究來表征藥物相互作用的機制（包括罕見藥物代謝酶變異的影響）、更好地預測基于轉運體的相互作用，并闡明常見藥物組合（如鎮靜精神藥物、血清素再攝取抑制劑和阿片類藥物）的聯合藥效學效應。機制性藥效學模型使研究人員能夠模擬一系列過量場景，這些模型的預測將為推薦足夠的阿片類拮抗劑劑量以逆轉阿片類藥物過量毒性提供更多的科學證據。生理藥代動力學（Physiologically Based Pharmacokinetic，PBPK）建模技術被用于推進母嬰健康研究，預測妊娠期間使用的藥物的胎兒暴露。還探索了定量系統藥理學（Quantitative Systems Pharmacology，QSP）模型用于兒童發育安全預測。

OCP還研究了一系列藥效學生物標志物，以評估其在風險緩解、精準醫學、腫瘤學和罕見疾病中的效用，同時利用人工智能/機器學習技術探索臨床試驗富集策略和識別免疫原性風險因素。此外，OCP的研究活動為心律失常風險評估和心臟安全終點、人用藥中亞硝胺雜質控制以及治療性蛋白的免疫原性評估等領域的監管最佳實踐和全球協調提供了信息。