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編者按：斑禿是一種自身免疫性疾病，是全球發(fā)病率第二高的脫發(fā)類型。目前，全球約有3000多萬(wàn)斑禿患者，其典型臨床特征為局部或全身性脫發(fā)，這些癥狀往往給患者，尤其是青少年群體的生活帶來(lái)極大困擾。20世紀(jì)50年代，科學(xué)界首次提出斑禿的自身免疫機(jī)制理論，并將糖皮質(zhì)激素引入臨床治療，隨后免疫抑制劑也逐漸成為斑禿的治療選擇。然而，傳統(tǒng)斑禿療法面臨復(fù)發(fā)率高和靶向性不足的困境，這一瓶頸直到JAK抑制劑的應(yīng)用才得以改變：2022年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)首款系統(tǒng)性斑禿療法——口服JAK1/2抑制劑baricitinib；次年6月，JAK3/TEC抑制劑ritlecitinib獲批，該療法是FDA批準(zhǔn)的首款用于治療青少年的斑禿療法；2024年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)又一款JAK1/2抑制劑deuruxolitinib，用于成人中重度斑禿的治療。這些突破性療法的問(wèn)世顯著豐富了斑禿的臨床選擇。如今，JAK抑制劑已成為治療斑禿的經(jīng)典靶點(diǎn)，與此同時(shí)更多創(chuàng)新靶點(diǎn)持續(xù)涌現(xiàn)，更多元化的分子管線也在臨床開發(fā)中，未來(lái)有望為斑禿患者群體帶來(lái)更多治療選擇。這些進(jìn)展的背后，凝聚著科學(xué)家們、醫(yī)藥企業(yè)和創(chuàng)新藥生態(tài)圈的智慧與汗水。長(zhǎng)久以來(lái)，藥明康德也一直在支持各類自身免疫性疾病靶向療法的開發(fā)，用“一體化、端到端”的CRDMO服務(wù)持續(xù)賦能，助力合作伙伴加速更多好藥新藥問(wèn)世。在ritlecitinib獲批兩周年之際，本文將帶領(lǐng)讀者一同回顧這款療法的研發(fā)歷程，以及斑禿療法的創(chuàng)新之旅。

作為一款突破性療法，早在其正式獲批之前，ritlecitinib就已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中改變了眾多斑禿患者的生活。瑪麗亞·斯特拉特納（Maria Strattner）就是其中一位受益者——在13歲時(shí)，她的斑禿癥狀在短短兩周內(nèi)急劇惡化，甚至失去了包括睫毛和眉毛在內(nèi)的所有毛發(fā)。這一度讓她的生活陷入低谷，但她和母親并未放棄希望。她們最終在耶魯大學(xué)了解到ritlecitinib的臨床試驗(yàn)，并于2020年參與其中。令人振奮的是，使用ritlecitinib僅僅幾個(gè)月后，瑪麗亞的頭發(fā)就開始重新生長(zhǎng)，她的生活重回正軌。

如今，ritlecitinib已在美國(guó)、歐盟、中國(guó)、日本等全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市，為數(shù)以萬(wàn)計(jì)的斑禿患兒及其親屬帶來(lái)新的希望。

從炎癥疾病到斑禿治療的跨領(lǐng)域突破

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，斑禿一直是個(gè)棘手的難題。斑禿是一種自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)會(huì)錯(cuò)誤地將毛囊當(dāng)作敵人進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致局部或廣泛的脫發(fā)。在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，醫(yī)學(xué)界始終沒有找到有效的系統(tǒng)性治療方案，直到JAK抑制劑出現(xiàn)，才為斑禿的治療帶來(lái)了新的希望。 

2014年，時(shí)任耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)助理教授的布雷特·金（Brett A. King）博士接診了一位同時(shí)患有嚴(yán)重銀屑病和普遍性脫發(fā)的年輕患者，這個(gè)身患兩種自身免疫性疾病的棘手病例引起了他的思考：既然這兩種疾病都源于免疫系統(tǒng)對(duì)正常組織的錯(cuò)誤攻擊，它們是否存在共同的致病機(jī)制？而此前一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)為他帶來(lái)了啟發(fā)：彼時(shí)已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（同為自身免疫性疾病）的JAK抑制劑tofacitinib，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中成功讓斑禿小鼠重新長(zhǎng)出了毛發(fā)！

從機(jī)制上看，JAK-STAT信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)多條促炎信號(hào)的共同樞紐。白介素（ILs）、干擾素（IFNs）等細(xì)胞因子都需要借助該通路完成從細(xì)胞膜到胞內(nèi)的信號(hào)傳遞，進(jìn)而參與自身免疫性疾病與炎癥性疾病的病理過(guò)程。因此，靶向JAK-STAT通路、抑制JAK激酶活性，已成為治療此類疾病的重要策略。 

當(dāng)時(shí)，雖然JAK抑制劑在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病（IBD）等疾病領(lǐng)域已展現(xiàn)出顯著療效，但其在斑禿治療中的臨床應(yīng)用仍屬空白。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物可通過(guò)干擾促炎性細(xì)胞信號(hào)通路，抑制免疫系統(tǒng)對(duì)毛囊的異常攻擊，從而促進(jìn)毛發(fā)再生。King博士敏銳地聯(lián)想到，既然tofacitinib在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)顯示出促進(jìn)毛發(fā)再生的潛力，如果將它應(yīng)用于斑禿的臨床治療，是不是也會(huì)有意外收獲呢？ 

治療結(jié)果超出所有人預(yù)期：那位年輕患者不僅銀屑病癥狀得到顯著改善，更在短期內(nèi)就觀察到了毛發(fā)再生現(xiàn)象——治療僅兩個(gè)月后，患者曾7年“寸草不生”的頭皮上開始萌生小絨毛。當(dāng)加大劑量并持續(xù)用藥三個(gè)月時(shí)，患者的眉毛、睫毛、胡須和腋毛也都全部重新生長(zhǎng)。至治療第8個(gè)月時(shí)，患者的頭發(fā)已與常人無(wú)異。值得一提的是，整個(gè)治療過(guò)程未引發(fā)患者任何不適反應(yīng)，安全性表現(xiàn)優(yōu)異。

這一成功案例促使King博士及其團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地開展JAK抑制劑治療斑禿的臨床研究，從經(jīng)典JAK抑制劑藥物tofacitinib和ruxolitinib的口服及外用制劑著手，逐步驗(yàn)證了這類藥物在斑禿治療中的臨床價(jià)值。 

然而，隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些經(jīng)典JAK抑制劑在斑禿治療領(lǐng)域雖然有效，但存在需要大劑量長(zhǎng)期使用、停藥易復(fù)發(fā)等問(wèn)題。這一現(xiàn)狀促使研究人員尋求更優(yōu)解決方案。轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2018年——禮來(lái)和Incyte公司聯(lián)合開發(fā)的JAK1/2抑制劑baricitinib被FDA的批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。這款藥物在安全性和有效性方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，因此King博士團(tuán)隊(duì)迅速將其納入斑禿治療研究，評(píng)估其作為經(jīng)典JAK抑制劑替代方案的潛力。 

研究結(jié)果遠(yuǎn)超預(yù)期：在King博士主導(dǎo)的兩項(xiàng)納入約1200名嚴(yán)重斑禿患者的大型臨床試驗(yàn)中，每日僅4 mg劑量的baricitinib治療就使三分之一患者實(shí)現(xiàn)了80%以上的頭發(fā)再生！基于突破性的臨床成果，baricitinib于2022年6月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重斑禿成人患者，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療斑禿的系統(tǒng)性療法。 

為青少年患者打造的斑禿藥物 

盡管baricitinib的問(wèn)世為斑禿患者提供了新的治療選擇，但未成年患者群體仍面臨巨大的未滿足臨床需求。青少年時(shí)期是人生發(fā)展的關(guān)鍵階段，斑禿的突發(fā)可能會(huì)對(duì)這些患者及其家庭造成深遠(yuǎn)影響。一些孩子會(huì)出現(xiàn)社交回避行為，減少社會(huì)交往甚至中斷學(xué)業(yè)，伴隨而來(lái)的嚴(yán)重焦慮和抑郁癥狀更是常見的精神共病。King博士長(zhǎng)期投身于斑禿的臨床治療工作，在與眾多斑禿少年患者的接觸中，他深切體會(huì)到這類患者對(duì)有效療法的迫切需求。因此，當(dāng)輝瑞（Pfizer）就新型JAK3/TEC雙激酶抑制劑ritlecitinib尋求臨床試驗(yàn)合作時(shí)，King博士欣然接受了合作邀請(qǐng)，并在研究方案中特別納入100余名青少年患者，以期填補(bǔ)這一特殊人群的治療空白。

Ritlecitinib作為一款新型雙激酶抑制劑，可選擇性抑制JAK3及TEC激酶家族。相較于JAK的另外兩種亞型（即JAK1/JAK2），ritlecitinib對(duì)JAK3表現(xiàn)出了高選擇性，這源于其與JAK3中Cys-909殘基的不可逆共價(jià)結(jié)合——該位點(diǎn)在其他JAK亞型中均被絲氨酸殘基取代。值得注意的是，由于TEC激酶家族在JAK3的Cys-909等效位置同樣含有半胱氨酸殘基，使得ritlecitinib也可同步抑制該家族激酶。除雙靶點(diǎn)抑制特性外，ritlecitinib在全激酶組范圍內(nèi)也展現(xiàn)出高度選擇性，為其臨床安全性提供了理論基礎(chǔ)。

為驗(yàn)證該藥物在斑禿患者（尤其是青少年群體）中的安全性與療效，King博士牽頭開展了一項(xiàng)覆蓋18個(gè)國(guó)家的關(guān)鍵性2b/3期臨床試驗(yàn)。該研究共招募600余名成年患者（≥18歲）及100余名青少年患者（12-17歲），所有受試者頭發(fā)脫落程度均≥50%。數(shù)據(jù)顯示，治療6個(gè)月時(shí)，約23%的患者的頭發(fā)覆蓋率≥80%（安慰劑組僅1.6%），且達(dá)標(biāo)患者比例隨用藥時(shí)間持續(xù)增加。更重要的是，該藥物在成人與青少年患者中展現(xiàn)出一致的療效與良好耐受性。基于這一結(jié)果，F(xiàn)DA于2023年6月批準(zhǔn)ritlecitinib上市，用于治療12歲以上嚴(yán)重斑禿患者——這也是FDA首次批準(zhǔn)用于重度斑禿青少年（12+）患者的治療藥物。 

目前，輝瑞正持續(xù)拓展ritlecitinib的臨床適應(yīng)癥。除斑禿外，針對(duì)中重度潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、白癜風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病的相關(guān)臨床試驗(yàn)已陸續(xù)開展。 

未來(lái)可期：更多創(chuàng)新療法蓄勢(shì)待發(fā)

在ritlecitinib獲批之后，King博士在采訪中曾表示：期待未來(lái)有更多藥物獲批用于斑禿治療。如今，這一期待正逐步成為現(xiàn)實(shí)。從全球研發(fā)態(tài)勢(shì)來(lái)看，斑禿治療領(lǐng)域正迎來(lái)快速發(fā)展期。根據(jù)公開信息，目前全球約有70款在研新藥處于不同開發(fā)階段，其中多款已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。這些在研藥物的作用靶點(diǎn)也呈現(xiàn)出多元化趨勢(shì)：除JAK靶點(diǎn)外，針對(duì)S1PR家族、OX40、LILRA4等創(chuàng)新靶點(diǎn)的探索，正在不斷拓展臨床治療選擇。 

多款創(chuàng)新藥物已取得重要臨床進(jìn)展。其中，OX40單抗IMG-007在重度斑禿患者的2a期試驗(yàn)中展現(xiàn)出劑量依賴性的持續(xù)療效，高劑量組患者在治療24周后脫發(fā)嚴(yán)重程度評(píng)分（SALT）平均降低14.3%，至36周時(shí)進(jìn)一步降低至21.7%，且未觀察到療效平臺(tái)期。該藥物的安全性表現(xiàn)同樣令人鼓舞，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

與此同時(shí)，LILRA4單抗daxdilimab已完成2期試驗(yàn)，OX40L單抗amlitelimab和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）調(diào)控劑rezpegaldesleukin也已完成2期臨床患者招募。此外，靶向IL-7Rα的bempikibart于今年4月獲得FDA快速通道資格，用于治療斑禿。目前該療法針對(duì)斑禿的2期臨床研究正在進(jìn)行中。這些針對(duì)不同靶點(diǎn)的創(chuàng)新療法不僅豐富了治療選擇，也為深入理解斑禿的發(fā)病機(jī)制提供了新的研究方向。

已獲批的JAK抑制劑也在拓展新的治療領(lǐng)域。艾伯維（AbbVie）的JAK1抑制劑upadacitinib正在開展斑禿3期研究，而baricitinib在青少年嚴(yán)重斑禿患者中顯示出顯著療效——3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，超過(guò)20%的受試者實(shí)現(xiàn)了90%以上的頭發(fā)再生率。若該藥物能進(jìn)一步獲批用于青少年患者群體，有望成為斑禿治療領(lǐng)域的又一重要里程碑。 

當(dāng)前，斑禿藥物研發(fā)領(lǐng)域已取得顯著進(jìn)展，這些研發(fā)突破的背后，離不開醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈各環(huán)節(jié)的協(xié)同創(chuàng)新。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年來(lái)憑借獨(dú)特的一體化、端到端的CRDMO模式，為全球創(chuàng)新合作伙伴提供從研究（R）、開發(fā)（D）、到商業(yè)化生產(chǎn)（M）的全流程服務(wù)，并在自身免疫性疾病靶向療法治療領(lǐng)域助力多款新藥的研發(fā)。我們相信，隨著全球科研力量的持續(xù)投入和創(chuàng)新技術(shù)的不斷突破，更多安全有效的創(chuàng)新療法將為全球斑禿患者帶來(lái)更加豐富的治療選擇。