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編者按：第85屆美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學年會已經(jīng)在美國芝加哥落下帷幕。ADA年會是全球規(guī)模最大的糖尿病和代謝疾病學術(shù)會議之一，本屆年會上，多家生物醫(yī)藥公司匯報了基于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）信號通路開發(fā)的創(chuàng)新療法的最新臨床試驗結(jié)果。GLP-1藥物是治療糖尿病和肥胖癥的研發(fā)熱點之一，目前全球已有超過80款相關(guān)藥物或藥物組合進入臨床開發(fā)階段，其中多肽療法仍是主流。在GLP-1藥物開發(fā)熱潮到來之前，藥明康德旗下的WuXi TIDES早已圍繞多肽藥物建立了一體化CRDMO平臺，提供所有類型的多肽，包括線性、環(huán)狀和高度修飾的多肽，以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)藥物的合成服務(wù)，支持從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的各個階段，助力合作伙伴更高效地為患者提供新一代GLP-1療法。本文將與讀者分享在ADA年會上公布的GLP-1藥物的最新研發(fā)進展。 

減掉的超過90%是脂肪！組合療法2期臨床結(jié)果公布 

研究人員公布了禮來公司（Eli Lilly and Company）開發(fā)的在研療法bimagrumab與諾和諾德公司（Novo Nordisk）的GLP-1藥物Wegovy（司美格魯肽）聯(lián)用，治療肥胖癥的2b期臨床試驗BELIEVE的最新結(jié)果。Bimagrumab是一款潛在“first-in-class"的單克隆抗體，靶向激活素2型受體（ActRII）。ActRII是在脂肪和肌肉細胞中都表達的激活素受體。ActRII受體激活可引發(fā)肌肉萎縮并促進脂肪組織中脂肪的堆積。通過阻斷該通路，有望在減少脂肪的同時，改善患者的肌肉組成。 

試驗數(shù)據(jù)顯示，接受bimagrumab/Wegovy組合療法治療的受試者在72周后體重平均降低22.1%。值得注意的是，丟失的體重中92.8%源于脂肪組織減少。與單藥治療相比，該組合在減少腹部脂肪和炎癥相關(guān)生物標志物方面也顯示出更顯著的療效。 

體重減輕約20%，安進MariTide完整2期結(jié)果發(fā)布 

安進公司（Amgen）今日公布了其在研藥物MariTide（maridebart cafraglutide，前稱AMG 133）2期臨床試驗第一部分的完整結(jié)果。MariTide是一款潛在“first-in-class”的在研抗體多肽偶聯(lián)藥物，在靶向胃抑制肽受體（GIPR）的單克隆抗體的特定位點上偶聯(lián)了兩個GLP-1類似物，在激活GLP-1受體的同時抑制GIPR。它可通過皮下注射每月或更低頻率給藥。相關(guān)研究結(jié)果同時發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。

在2期研究中，MariTide在無2型糖尿病的肥胖人群中實現(xiàn)了最高約20%的平均體重減輕，而安慰劑組為2.6%；在患有糖尿病的肥胖人群中，MariTide組的體重平均減輕最高可達約17%，而安慰劑組僅為1.4%。在第52周時，體重減輕仍未出現(xiàn)平臺期，顯示出進一步減重的潛力。除了顯著的減重效果外，MariTide還在患有糖尿病的肥胖人群中實現(xiàn)了最高達2.2個百分點的糖化血紅蛋白（HbA1c）持續(xù)且顯著下降。體重下降還伴隨著一系列心血管代謝指標的改善，包括腰圍、血壓、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及部分血脂參數(shù)的改善。 

禮來口服GLP-1激動劑3期結(jié)果登《新英格蘭醫(yī)學雜志》

禮來公司公布了ACHIEVE-1研究的詳細結(jié)果。這項3期臨床試驗評估了orforglipron在僅通過飲食和鍛煉控制血糖仍不理想的2型糖尿病成人患者中的安全性與有效性。新聞稿指出，orforglipron是首款完成3期臨床試驗的口服小分子（非肽類）GLP-1受體激動劑，在服用過程中不受進食與飲水的限制。在第40周時，orforglipron的3種劑量（3 mg、12 mg、36 mg）均達到主要終點，即在降低HbA1c方面優(yōu)于安慰劑。此外，12 mg和36 mg劑量在體重減輕方面也表現(xiàn)出具有臨床意義和統(tǒng)計學顯著性的優(yōu)勢。研究顯示，orforglipron的安全性特征與已有GLP-1藥物相似，最常見的不良事件為胃腸道相關(guān)反應(yīng)。相關(guān)結(jié)果已在ADA科學年會上公布，并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。 

在研究中，orforglipron在第40周達到主要終點，與安慰劑相比，其HbA1c下降幅度為1.3至1.6個百分點。在關(guān)鍵性次要終點方面，最多達76.2%的orforglipron受試者實現(xiàn)了ADA設(shè)定的治療目標HbA1c＜7個百分點；66.0%的受試者達到HbA1c≤6.5個百分點；25.8%的受試者達到HbA1c＜5.7個百分點，即正常HbA1c范圍。在另一項關(guān)鍵性次要終點中，接受最高劑量orforglipron治療的受試者平均減重16.0磅（7.9%）。更長期的研究（如ATTAIN研究）將進一步全面評估orforglipron在肥胖治療中的安全性與療效。

Orforglipron是一種每日一次的在研口服小分子GLP-1受體激動劑。它由Chugai Pharmaceutical發(fā)現(xiàn)，并于2018年授權(quán)給禮來公司。目前，禮來正開展orforglipron治療2型糖尿病，以及治療肥胖或超重成人患者的3期研究。

諾和諾德amycretin早期臨床結(jié)果登《柳葉刀》，直接進入3期臨床試驗  

諾和諾德公司宣布，在研創(chuàng)新肥胖治療藥物amycretin的兩項早期臨床試驗結(jié)果在《柳葉刀》雜志上發(fā)布。Amycretin是諾和諾德正在研發(fā)的一種單分子長效GLP-1和胰淀素受體激動劑，擬用于治療成人超重或肥胖人群，以及2型糖尿病患者。 

皮下注射amycretin的1b/2a期試驗結(jié)果顯示，治療伴發(fā)不良事件（TEAEs）多數(shù)為輕度或中度，其發(fā)生頻率呈劑量依賴性升高。最常見的不良事件為胃腸道相關(guān)癥狀。與安慰劑相比，接受amycretin治療的受試者在研究的所有劑量范圍內(nèi)均觀察到更顯著的體重下降。接受最高劑量（60 mg）治療的受試者在36周治療后體重平均減輕幅度可達24.3%，而安慰劑組僅為1.1%。這一研究結(jié)果支持繼續(xù)探索amycretin在減重方面的潛在療效。 

已發(fā)表的口服amycretin的1期研究結(jié)果顯示，最常見的不良事件為胃腸道癥狀以及食欲下降，且在較高劑量組中更為常見。接受治療的受試者在所有劑量組中均顯示出明顯優(yōu)于安慰劑組的體重減輕效果。探索性分析顯示，每日口服100 mg amycretin的受試者在12周后平均體重減輕幅度為13.1%，而安慰劑組僅為1.2%。基于上述及其他已完成的臨床研究結(jié)果，并結(jié)合監(jiān)管機構(gòu)的反饋意見，諾和諾德將推進口服與皮下注射兩種劑型的amycretin進入3期臨床開發(fā)，用于體重管理。 

體重減輕超13%，先為達生物偏向性GLP-1類似物3期臨床結(jié)果發(fā)布

先為達生物在ADA年會上發(fā)布了其在研cAMP偏向性GLP-1類似物埃諾格魯肽（ecnoglutide）注射液的3期臨床試驗結(jié)果。該結(jié)果同時在The Lancet Diabetes and Endocrinology上發(fā)表。Ecnoglutide的cAMP偏向性可能通過降低GLP-1受體的內(nèi)化和增強胰島素的分泌來增強GLP-1受體激動劑的臨床效果。

在2023年4月5日至2024年6月20日期間，這項3期臨床試驗中，664人被隨機分配接受不同劑量的ecnoglutide或安慰劑治療。在第40周，體重的最小二乘均值百分比變化分別為：ecnoglutide 1.2毫克組為-9.1%，1.8毫克組為-10.9%，2.4毫克組為-13.2%，而安慰劑組為0.1%。與安慰劑相比，各劑量組的預(yù)估治療差值分別為-9.2%、-11.1%和-13.3%，所有比較的p值均<0.0001。在第40周，體重減少≥5%的受試者比例為：ecnoglutide 1.2毫克組為77%，1.8毫克組為84%，2.4毫克組為87%，而安慰劑組僅為16%。 

GLP-1藥物已在治療2型糖尿病和肥胖方面展現(xiàn)出卓越療效。ADA年會上公布的最新進展顯示，新一代GLP-1藥物正通過多種策略提升療效、安全性和便捷性。藥明康德很高興能夠為多款GLP-1藥物賦能。今年摩根大通醫(yī)療健康大會的報告指出，2024年，公司賦能的臨床階段GLP-1管線從13個增加到20個。其中包括9個臨床期多肽藥物和11個臨床期小分子藥物，積極助力新一代GLP-1藥物早日觸達患者。展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，憑借獨特的一體化、端到端CRDMO模式，持續(xù)推動新一代GLP-1藥物的開發(fā)進程，造福全球患者。