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5月7日，歐洲藥品管理局（EMA）發布其下屬的人用藥品委員會（CHMP）對Simcyp 模擬器（Simcyp Simulator）V19R1（以下簡稱Simcyp V19）的認證意見草案。EMA允許企業按照使用場景（CoU）以及良好實踐建議將Simcyp V19用于新藥的藥物相互作用（DDI）風險評估，此時可在注冊申報中引用該認證意見支持其性能。

Simcyp V19：用于預測CYP酶介導的藥物相互作用

Simcyp模擬器是由Certara公司開發的生理藥代動力學（PBPK）建模平臺，廣泛應用于預測藥物在人體內的行為。此次擬獲得EMA認證的Simcyp V19能夠在特定CoU中預測CYP酶介導的相互作用的平均程度，覆蓋CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。

Simcyp V19采用完整或簡化的PBPK模型，并配備多種吸收模型。另外，本次認證僅涵蓋與虛擬北歐高加索人群相關的默認參數值（包括肝臟體積、血流量及酶豐度等生理參數）。

需特別說明的是，一項基于模型的貝葉斯薈萃分析對Simcyp V19預測的DDI的不確定性進行了量化。結果顯示，Simcyp V19通常會高估AUC和Cmax的幾何均值比（GMR），在使用Simcyp V19預測DDI以支持監管申報時應考慮到預測的GMR的估計不確定性，并在申報中提供相關信息。分析結果還提到，Simcyp V19在個體間變異性預測上存在不足，因此該方向未被納入本次認證范圍。

CoU：基于已開展的臨床研究進行預測

認證意見中明確了Simcyp V19的三個CoU：

1. 當已開展針對同一種酶的強CYP抑制劑臨床研究（并用于確認在總體肝臟清除中受抑制劑影響的 CYP 酶介導的底物清除的分數（fmCYP））時，Simcyp V19用于預測在空腹條件下口服給藥或靜脈注射給藥的健康受試者中，弱和中等CYP抑制劑對藥物暴露量的平均抑制效應（以GMR表示）。

2. 當已開展針對同一種酶的敏感CYP底物臨床研究（并用于確認競爭性抑制常數Ki）時，Simcyp V19用于預測在空腹條件下口服給藥或靜脈注射給藥的健康受試者中，藥物對其他CYP底物暴露量的平均CYP介導的抑制效應（以GMR表示）。

3. 當已開展針對同一種酶的敏感CYP底物臨床研究（并用于確認抑制常數KI和酶失活速率kinact）時，Simcyp V19用于預測在空腹條件下口服給藥或靜脈注射給藥的健康受試者中，藥物對其他CYP底物暴露量的平均CYP介導的抑制性CYP介導的基于機理的抑制（MBI）效應（以GMR表示）。

除了以上三個場景，文件中還列舉了適用范圍內（In Scope）和適用范圍外（Out of Scope）的具體示例：

• 適用范圍內：

• CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5的相互作用。

• 通過上述酶實現的CYP酶介導的競爭性抑制和MBI。

• 使用本認證相關的Simcyp V19系統參數和化合物模型。

• 在健康高加索人群中進行DDI預測。

• AUC和Cmax的平均GMR預測。

• 適用范圍外：

• 平臺技術驗證（包括實施軟件計算和質量控制）。

• 非CYP酶（如UGTs）。

• 涉及轉運蛋白或誘導作用的復雜DDI。

• 在沒有臨床DDI研究用于模型參數優化/驗證的情況下進行預測。

• 對相互作用的個體間變異性進行預測。

• 非高加索人群的DDI。

用于申報：藥企使用Simcyp V19的考慮事項

使用Simcyp V19預測結果（包括不確定性分析）支持監管決策時，必須同時提交對臨床藥理學相關內容的全面討論（如物質平衡研究結果、與強抑制劑/敏感底物的DDI研究結果等）。此外，申報材料中需證明所研究的臨床場景符合Simcyp V19認證范圍，還必須提供所用Simcyp V19化合物模型適用于研究目的的科學依據。若對申報中使用的系統參數、化合物模型或認證矩陣進行任何相關修改，可能需要同步更新不確定性量化分析結果及相關圖表。

申請人應采用ICH M15的MIDD（模型引導的藥物研發）證據評估表來支持Simcyp V19證據在監管申報中的適用性。具體到本認證范圍，需將預測的GMR及其可信區間與ICH M12指南中底物藥物的無效應界值進行對比。預測的GMR結果，包括可信區間，可用于描述相互作用程度，并判斷是否需要采取劑量調整等干預措施。申請人/審評員在最終決策時還應綜合相互作用的變異性和模型風險。