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5月27日，EMA近期更新了藥品質(zhì)量問答，新增了對(duì)取消兔熱原檢測(cè)（家兔法）后變更管理的建議。

歐洲藥典取消兔熱原檢測(cè)方法

EMA在2025年2月發(fā)布了一份思考性文件，闡述了歐洲藥典和人用藥委員會(huì)不同工作組（如非臨床工作組、疫苗工作組等）對(duì)替代、減少和優(yōu)化（3R）原則實(shí)施的思考，系統(tǒng)梳理了制藥商可用的非動(dòng)物替代測(cè)試方法。取消家兔熱原檢測(cè)是重要的一項(xiàng)替代技術(shù)，如歐洲藥典取消家兔熱原檢測(cè)（相應(yīng)的修訂文本將發(fā)布于EP增補(bǔ)11.8中，實(shí)施日期為2025年7月1日），EMA也在根據(jù)歐洲藥典的修訂逐步淘汰家兔熱原試驗(yàn)的指南。

申請(qǐng)人/上市許可持有人要發(fā)起什么變更？

歐洲藥典為強(qiáng)制要求，因此，歐盟的申請(qǐng)人/上市許可持有人需要從其上市許可申報(bào)資料中刪除家兔熱原試驗(yàn)，并評(píng)估是否需要替代方法。同時(shí)，刪除或替換家兔熱原試驗(yàn)需要提交變更申請(qǐng)。

EMA在問答中給出了變更申報(bào)類型的建議：

• 如申報(bào)資料中已經(jīng)包含適當(dāng)?shù)姆椒ㄇ乙训玫脚鷾?zhǔn)，并且被允許在未進(jìn)行家兔熱原試驗(yàn)的情況下進(jìn)行適當(dāng)控制，則應(yīng)提交IB類變更，以刪除家兔熱原試驗(yàn)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括在提交的材料中。

• 在提出替代方法的情況下，變更的類型將取決于方法的類型。對(duì)于藥典細(xì)菌內(nèi)毒素方法（2.6.14或2.6.32），應(yīng)提交IB類變更。對(duì)于藥典單核細(xì)胞活化試驗(yàn)（2.6.30 MAT）或非藥典體外方法，應(yīng)提交II類變更。

變更的具體范圍取決于應(yīng)用家兔熱原試驗(yàn)的情況和測(cè)試樣品（包括成品、活性物質(zhì)、起始/原材料、試劑、中間體或輔料）。為了便于提交，可使用“z”范圍，在精確范圍中明確確定其是否涉及新方法替代或刪除（依賴于適當(dāng)?shù)呐鷾?zhǔn)方法）。EMA提供了一些例子：

• B.I.b.1.z - 活性物質(zhì)、其生產(chǎn)工藝中使用的起始物料/中間體/試劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)和/或限度的變更 - 其他變更

• B.II.d.1.z - 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)和/或限度的變更 - 其他變更

• B.II.c.1.z - 輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)和/或限度的變更 - 其他變更