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5月29日，FDA向Stealth Biotherapeutics公司發出了關于其巴特綜合征（Barth syndrome）治療藥物Elamipretide的完全回應函（Complete Response Letter，CRL），拒絕其新藥申請（NDA）。此前在2024年咨詢委員會上，專家以10-6的投票結果認為Elamipretide的療效已經得到證明。更早之前的2021年，該藥NDA在提交時還被FDA拒收，可謂命運多舛。

巴特綜合征是一種超罕見的遺傳性疾病，其特征為心臟異常，導致肌肉無力、極度疲勞、心力衰竭、感染和生長遲緩。據估計，美國約有150人受此病影響。目前，該疾病尚無獲批的治療方法，Elamipretide的開發具有重大意義。此次被拒，引發了行業對罕見病藥物審批流程和技術細節的廣泛關注。

CRL中最核心的一條是，FDA建議Stealth轉向加速審批（accelerated approval）路徑，并考慮將膝伸肌肌力作為潛在中間臨床終點（intermediate clinical endpoint）。這似乎為Elamipretide未來獲批指明了路徑。然而，Stealth公司對通過CRL宣布這一決定的方式感到困惑和不滿。

關鍵在于，最早提出走加速路徑的不是FDA，而是企業。Stealth Biotherapeutics的首席執行官Reenie McCarthy表示：“加速審批在這種情況下非常合理，我們已經多次提出這一建議，并且多年來一直在與FDA就支持加速審批的不同終點進行討論。”然而，盡管公司提交了支持肌力終點的數據，FDA仍然通過CRL的方式提出了加速審批的可能性，而不是直接授予當前NDA加速審批。具體原因并未披露。

不僅如此，在2024年10月的心血管和腎臟藥物咨詢委員會上，一位專家委員在投票前詢問FDA是否正在考慮完全的或“有條件”的批準。當時，新藥辦公室主任Peter Stein回應說，唯一正在考慮的路徑是完全批準。此后，在FDA近期的裁員離職潮中，Stein已離開FDA。

Stealth不打算公開CRL，但McCarthy提到CRL中提到的缺陷項與咨詢委員會簡報文件中的擔憂相似。FDA認為現有證據尚不能充分證明Elamipretide在巴特綜合征中的療效：隨機安慰劑對照試驗未達到主要終點，長期開放標簽擴展研究結果難以解讀，且歷史對照數據存在方法學問題。六分鐘步行測試數據因缺乏對照且存在安慰劑效應導致解釋存在困難，自然史對照數據在預后匹配和終點外推方面也面臨挑戰。CRL還提到了在PDUFA日期過后對第三方生產設施的cGMP檢查，盡管未發現與Elamipretide生產工藝直接相關的缺陷，但仍有問題需要解決。

此外，Stealth公司希望將加速審批擴展到新生兒患者，因新生兒占公司“擴展用藥”（expanded access，類似臨床同情用藥機制）項目患者的近三分之二，但FDA認為膝伸肌肌力終點無法適用于新生兒，期望企業開展正式研究。