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FDA于5月27日拒絕了Savara公司針對其罕見肺病藥物Molbreevi的申請，原因是化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）數(shù)據(jù)不足。Savara的股票（$SVRA）在周二下跌了31%。

Molbreevi是用于治療一種罕見的自身免疫性肺泡蛋白沉積癥（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis，aPAP）的藥物。Savara公司在3月提交了生物制品許可申請（BLA），該申請基于其在2024年6月完成的3期臨床試驗IMPALA-2研究。研究結(jié)果顯示，Molbreevi能夠改善患者的肺功能。

立卷審查拒收（Refuse to File ，RTF），是向FDA申請新藥批準的過程中立卷審查時被拒收。NDA和BLA在提交申請后，F(xiàn)DA會在60天內(nèi)進行立卷審查，形式審查中不符合要求的申請將被拒收。識林會員可閱讀主題詞【立卷審查拒收】，系統(tǒng)了解FDA的立卷要求。

Sarava在官方聲明中強調(diào)，盡管FDA在RTF中指出CMC數(shù)據(jù)不足，“無法進行實質(zhì)性審查”，但并未發(fā)現(xiàn)任何安全性問題，以此安撫市場情緒。行業(yè)分析師也認為這次RTF是一個“意外”，F(xiàn)DA批準的可能性“可以說沒有改變”，預(yù)計Molbreevi可能在2026年下半年獲得批準。

該公司聲稱正在生成RTF信中要求的CMC數(shù)據(jù)，并期待與FDA會面，以確定下一步的行動。

目前，Savara公司正在進行技術(shù)轉(zhuǎn)移，將其在阿根廷的合同制造商GEMA的技術(shù)轉(zhuǎn)移到富士膠片公司（Fujifilm），后者將成為其第二個制造合作伙伴。預(yù)計技術(shù)轉(zhuǎn)移將在秋季完成。

公司還澄清，此次拒絕并不影響Savara公司為Molbreevi獲得的其他監(jiān)管認定。該藥物已獲得歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認定，以及英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）授予的創(chuàng)新藥憑證（Innovation Passport）和有前景的創(chuàng)新藥物（Promising Innovative Medicine）認定。

值得一提的是，2021年一項研究發(fā)現(xiàn)，申請人對收到 RTF 函的原因格外保密，在申請人公開的 16 封 RTF 函中，11 個申請人在其公開披露中提到了至少 1 條 FDA 拒絕原因，僅有 5.4% 的拒絕原因與 FDA 在函中所說的一致。

也許Molbreevi終將獲批，但此次被拒收仍然對藥企造成可觀的傷害。在NDA和BLA的關(guān)鍵節(jié)點上，藥企往往十分關(guān)注臨床安全性和有效性，在質(zhì)量可控性——即CMC方面投入資源相對較少，因此吃了不少教訓(xùn)。RTF只是耽誤一些時間，但如果在審評期間因CMC缺陷招致完全回應(yīng)函（CRL），則損失更為慘重。

識林曾報道，在2024年8月的 Duke-Margolis 會議 上，F(xiàn)DA藥品評價與研究中心（CDER）的三位官員對 BLA 的CRL趨勢進行了分析，主要探討了CRL中的設(shè)施缺陷及工藝控制問題。

整體上，2023 年 BLA 的批準數(shù)量創(chuàng)下新高，BLA 申請逐年增長，CRL的數(shù)量也呈現(xiàn)同樣的趨勢，所有學(xué)科的 CRL都有所增加。這種情況并不合理，因為制造業(yè)的技術(shù)進步應(yīng)當轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)質(zhì)量控制的進步。