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5月23日，歐洲藥品管理局（EMA）發布了《關于胃腸道內藥物相互作用研究的指南的概念文件》，旨在填補 ICH M12 指南未涵蓋的胃腸道藥物相互作用（DDI）研究領域的監管空白。

ICH的 M12 《藥物相互作用研究》指南于 2024 年 11 月 30 日生效，正式取代了自 2013 年 1 月 1 日起生效的 EMA《藥物相互作用研究指南》修訂版 1。然而，M12 指南主要關注由代謝酶和藥物轉運體介導的藥代動力學藥物相互作用，并未涵蓋在胃腸道內發生的藥物相互作用，如胃酸 pH 值變化、絡合物或螯合物形成、食物效應等對口服藥物吸收的影響，而這些內容包括在被取代的EMA指南中。為避免在胃腸道藥物相互作用評估方面出現監管缺口，EMA 發布本文，發起制定專門的胃腸道藥物相互作用研究指南。

概念文件明確了新指南將涉及的胃腸道藥物相互作用研究主題，包括：

• 食物效應研究：針對新口服藥物，評估食物攝入對其吸收和藥代動力學特性的影響。

• 影響溶解度的相互作用：

◆ 絡合物形成：研究藥物與食物、輔料等成分形成絡合物后，溶解度降低導致吸收減少的情況。

◆ 胃酸 pH 值變化：分析胃酸 pH 值改變對藥物溶解度和吸收的影響，例如某些藥物在酸性環境中溶解度降低。

◆ 輔料影響：探討輔料與藥物相互作用，改變藥物溶解度和釋放特性。

• 影響腸肝循環的相互作用：研究藥物在胃腸道內與膽汁酸等成分相互作用，影響腸肝循環，進而改變藥物的藥代動力學。

• 影響胃排空和胃腸動力的相互作用：評估藥物對胃排空速度和胃腸蠕動的影響，以及這些變化對藥物吸收和分布的潛在影響。

調研識林數據庫可知，FDA于2023年3月專門發布了指南《與減少胃酸類藥物發生的胃 pH 依賴性藥物相互作用的評估：研究設計、數據分析及臨床意義》。

我國的DDI綱領指南是2021年1月的《藥物相互作用研究技術指導原則（試行）》，其主要內容包括：“確定藥物的主要消除途徑；評估相關代謝酶和轉運體對藥物處置的貢獻；考察藥物對代謝酶和轉運體的影響”，與M12類似，并未包含上述胃腸道DDI的相關內容。但CDE于2024年10月發布了《口服藥物胃pH依賴性藥物相互作用評價技術指導原則（征求意見稿）》，“旨在為評價口服藥物與抑制胃酸藥物（ARA）合用的 pH 依賴性 DDI 提出建議，”彌補這一空缺。我國創新藥企在開展DDI研究時可參考上述多個指南，查缺補漏。

EMA在其M12實施策略中，系統羅列了M12未能涵蓋的領域，包括食物效應、避孕藥、腸肝循環、復雜結合（Complex binding）、質量平衡研究、影響溶解度的藥物相互作用、調節胃腸道動力或胃排空的藥物、從蛋白結合中置換以及特殊人群（特別是兒童）等主題。針對這些主題，原有EMA的DDI指南將繼續適用，直到新文件發布。