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5月20日，羅氏（Roche）的彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）藥物Columvi（雙特異性抗體glofitamab，格菲妥單抗）在美國擴展適應癥的申請受挫。在FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會（簡稱AC會）的投票中，專家們以8比1的投票結果認為羅氏的3期Starglo試驗結果不適用于美國患者群體。

Starglo試驗評估了Columvi與化療方案GemOx（吉西他濱+奧沙利鉑）聯合用于二線或后線非移植候選彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者的效果。試驗結果顯示，Columvi聯合化療方案相比利妥昔單抗（Rituxan）聯合化療方案（R-GemOx）在長期隨訪中顯示出38%的生存改善。然而，FDA和與會專家分析發現，Columvi在亞洲國家的生存獲益明顯更強，達到61%，而在非亞洲國家，其死亡風險比對照組高出6%。

Columvi以“高羅華”商品名于2023年11月在我國附條件批準，用于治療既往接受過至少兩線系統性治療的復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤成人患者。

羅氏解釋獲益差異：非亞洲國家對照組表現優于歷史

羅氏將這種不一致性歸因于非亞洲國家對照組的表現優于歷史數據。根據羅氏的說法，歷史上R-GemOx的中位總生存期在8到13.5個月之間。在Starglo試驗的亞洲人群中，該數字為8.2個月，而非亞洲組則達到了27.8個月。相比之下，Columvi聯合化療方案在不同地區的總生存表現是一致的。

羅氏進一步解釋稱，非亞洲國家廣泛使用了高效的后續療法（如CAR-T療法），以及北美地區Columvi組中高比例的原發性難治性疾病患者（這是一個高風險因素），可能是導致獲益差異的原因。在非亞洲地區，對照組中有40%的患者接受了新型后續治療，而在亞洲國家這一比例為24%。在Columvi組中，這一比例分別為19%和6%。

經過對新型后續療法進行調整后，羅氏的分析顯示，在非亞洲國家，總生存結果轉而有利于Columvi組，死亡風險降低了27%。

然而，FDA指出，盡管數據有利于羅氏的藥物，但Columvi在非亞洲國家的無進展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和完全緩解率（Complete Response Rate, CRR）等療效終點的表現仍不如亞洲地區。

FDA的另一著眼點：強調美國人群代表性

在周二的公開會議上，FDA不僅質疑了試驗的療效分析，還對試驗參與者的組成和Starglo對照組設計的相關性提出了疑問。根據使用和醫保賠付數據，FDA估計在美國只有2%到8%的二線DLBCL患者使用R-GemOx。羅氏估計這一比例為18%，而所有類型的利妥昔單抗聯合化療方案占了近一半的病例。

由于Starglo試驗招募的是非移植候選患者，FDA深入研究了患者不符合移植條件的原因，并發現“患者拒絕移植”在亞洲國家的患者中占比65%，而在非亞洲國家僅為7%。FDA強調“拒絕移植”作為一種主觀衡量標準，很難確定這些患者的身份。羅氏回應稱，總共有95名拒絕移植的患者加入Starglo試驗，只有29名的唯一不符合移植條件的原因是“拒絕移植”。

Starglo試驗總人群中有48%來自亞洲，其中34%為中國患者，而美國患者僅占試驗人群的9%。羅氏將這種模式歸因于美國在試驗啟動時（大約五年前）由于疫情導致的招募緩慢。此外業內專家稱，這也與中國DLBCL發病率高和人口基數大有關。

在周二上午會議，FDA局長Martin Makary和新任命的生物制品評價與研究中心（CBER）主任Vinay Prasad一同現身，FDA腫瘤卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur也在場。

Makary表示：“Pazdur博士和我討論了你們的貢獻以及作為機構必須考慮的這些新興問題。當所有受試者都在中國時，我們該怎么辦？這些試驗是否是我們可以在國家利益中做出重大決策的依據？這些問題就在你們面前，還有許多其他問題。”

Pazdur說：“如果你看看所有提交給我們的腫瘤學試驗，只有大約20%的人群來自美國。我們希望看到在美國的招募大幅增加。我希望人們明白，這將是腫瘤學卓越中心密切關注的一個領域，以確保對照組基本上適用于美國，并真正代表美國當前的標準，而不僅僅是與這項研究關系不大的最弱對照組。人們正在開發用于在美國銷售的藥物，因此應該符合我們美國的利益。”

識林讀者對Pazdur應不陌生，他的觀點與3年前禮來/信達的PD-1被拒時一脈相承。在近期FDA高管層的劇烈動蕩中，他似乎未受影響。