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高血壓是導(dǎo)致過早死亡的主要因素之一，這一健康隱患不分地域、不分種族，正悄然奪走無數(shù)人的生命。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）于2023年公布的數(shù)據(jù)，在全球30-79歲的成人中，患有高血壓的人數(shù)高達(dá)12.8億。但令人擔(dān)憂的是，僅有42%的患者獲得了規(guī)范的診療，而真正成功將血壓控制在推薦范圍內(nèi)的患者人數(shù)僅占21%。

這一現(xiàn)狀不僅源于患者對疾病認(rèn)知的不足——46%的患者甚至不知道自己患有高血壓，更與現(xiàn)有治療手段的局限性密切相關(guān)。傳統(tǒng)降壓藥物需每日服用，患者依從性低，且存在副作用和療效不足等問題——單藥治療的有效率有限，多藥聯(lián)用又會(huì)增加藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。該疾病治療領(lǐng)域亟待突破性的療法來改善患者的用藥困境。盡管面臨著重重挑戰(zhàn)，在全球新藥開發(fā)人員的不懈努力下，基于創(chuàng)新分子機(jī)制的新一代高血壓療法正在取得一個(gè)又一個(gè)的階段性成果。

2021年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司公布了其皮下注射的創(chuàng)新siRNA療法zilebesiran（原名ALN-AGT）的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果，為高血壓長效療法的開發(fā)提供了積極的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)研究中，患者僅接受了1針zilebesiran就實(shí)現(xiàn)了12周的穩(wěn)定降壓效果。

2024年4月，Alnylam Pharmaceuticals公司進(jìn)一步公布了zilebesiran的積極2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，高血壓患者接受了zilebesiran聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓藥物，治療3個(gè)月時(shí)患者的24小時(shí)平均收縮壓（SBP）顯示出具有顯著臨床意義的降低，并且zilebesiran的加入進(jìn)一步使患者的SBP最高降低了12.1 mmHg。此外，部分接受單次zilebesiran注射治療的患者在6個(gè)月后的隨訪時(shí)血壓仍然保持著持續(xù)的降低。研究人員表示，zilebesiran展現(xiàn)出的有效性和持久性有望變革高血壓的控制方式。

為什么相比于傳統(tǒng)小分子降壓藥，siRNA療法的療效更持久呢？其中的原因之一是由于小分子藥物一般作用于疾病發(fā)生機(jī)制的下游環(huán)節(jié)（如抑制酶活性或阻斷受體），且半衰期較短，因此需要每日服藥。而siRNA療法能夠直接從源頭阻斷致病基因的mRNA翻譯，減少靶蛋白的合成，加上適當(dāng)的化學(xué)修飾和遞送系統(tǒng)，其RNA干擾效應(yīng)可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，因此能夠?qū)崿F(xiàn)“一次給藥，長期有效”的治療效果。

以zilebesiran為例，它采用了GalNAc偶聯(lián)技術(shù)以精準(zhǔn)地進(jìn)入肝臟細(xì)胞，然后通過反義結(jié)合血管緊張素原（AGT）的mRNA，能夠長期、持續(xù)減少在血壓調(diào)節(jié)中具有重要作用的AGT蛋白的生成，最終實(shí)現(xiàn)“超長期”的降壓效果。Zilebesiran的數(shù)據(jù)展示了siRNA療法用于長效降壓的巨大潛力，同時(shí)也表明此類療法能夠與現(xiàn)有降壓藥物聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同增效的作用。對于那些依靠傳統(tǒng)降壓藥物難以有效控制血壓的患者而言，siRNA類降壓療法有望提供一種新的治療選擇，能夠更好地滿足此類患者的治療需求，改善血壓管理效果。

除zilebesiran外，還有數(shù)款用于治療高血壓的siRNA療法正在積極開發(fā)中，這些療法均靶向AGT。例如，圣因生物與信達(dá)生物合作開發(fā)的SGB-3908（IBI3016）目前已進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)階段；先衍生物的LDR2402注射液于2024年11月在中國獲批IND；華東醫(yī)藥與施能康合作開發(fā)的SNK-2726分別于今年2月和4月在美國和中國獲批IND；大睿生物自主研發(fā)的RN1871于今年4月在中國獲批IND。值得注意的是，這類創(chuàng)新療法雖然前景廣闊，但在實(shí)際研發(fā)過程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，其中，藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)化就是關(guān)鍵技術(shù)瓶頸之一。

在如siRNA這樣的寡核苷酸藥物的開發(fā)過程中，主要面臨兩大核心技術(shù)挑戰(zhàn)：穩(wěn)定性不足和靶向遞送困難。一般來說，通過化學(xué)修飾就能顯著提高寡核苷酸藥物的穩(wěn)定性，但僅靠化學(xué)修飾是很難做到藥物的精準(zhǔn)遞送的。因此，遞送系統(tǒng)成為了寡核苷酸藥物研發(fā)中成功的關(guān)鍵。

當(dāng)前，寡核苷酸藥物的遞送系統(tǒng)主要聚焦于兩大技術(shù)路線：脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)和GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。其中，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)因其卓越的肝臟靶向性、高效的細(xì)胞攝取率和良好的安全性特征，已成為肝臟靶向寡核苷酸療法開發(fā)的首選遞送策略。由于高血壓治療重要靶點(diǎn)AGT的主要合成部位為肝臟，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)的優(yōu)勢在高血壓寡核苷酸療法開發(fā)領(lǐng)域表現(xiàn)得尤為突出，本文提到的siRNA療法中有多款均使用了這一技術(shù)。

如果要解釋GalNAc-siRNA偶聯(lián)物的精準(zhǔn)遞送機(jī)制，我們可以這樣形象理解：GalNAc就像一把特制的"導(dǎo)航鑰匙"，能夠精準(zhǔn)識別肝細(xì)胞表面密集分布的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）“鎖孔”（每個(gè)肝細(xì)胞的細(xì)胞膜表面約分布著50萬個(gè)）。GalNAc會(huì)帶領(lǐng)與之相連的siRNA準(zhǔn)確找到肝細(xì)胞并與之結(jié)合，隨后，整個(gè)GalNAc-siRNA會(huì)被細(xì)胞“吞入”內(nèi)部。進(jìn)入細(xì)胞后，GalNAc“鑰匙”與受體“鎖孔”分離，受體重返細(xì)胞表面繼續(xù)工作，而siRNA則被釋放出來發(fā)揮治療作用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在FDA迄今批準(zhǔn)的7款siRNA療法中，有6款都使用了GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。

除了siRNA藥物外，GalNAc偶聯(lián)技術(shù)同樣可以協(xié)助遞送反義寡核苷酸（ASO）分子。Tonlamarsen就是這樣一款偶聯(lián)療法，該療法目前正處于2期臨床研究階段，用于治療高血壓。該療法同樣靶向編碼AGT的mRNA，通過降低肝臟AGT的生產(chǎn)來降低患者的血壓，設(shè)計(jì)的給藥頻率為一個(gè)月一次。此前公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，tonlamarsen可顯著降低血漿中的AGT水平，并且與安慰劑相比，血壓降低超過10 mmHg的患者比例更高。