5月6日,基石藥業宣布,該公司在2025年美國癌癥研究協會(AACR)年會上以壁報形式公布研發管線2.0產品CS2009(PD-1/VEGF/CTLA-4三特異性抗體)的臨床前研究結果。目前,CS2009全球多中心1期臨床研究正在澳大利亞進行中,并已于今年3月完成首例患者給藥,后續將擴展至中國和美國。
在腫瘤免疫治療領域,PD-1、VEGFA和CTLA-4是經臨床驗證的有效靶點,三者間的協同機制可實現多維度的抗腫瘤效應。抗PD-1與CTLA-4雙重阻斷已在包括非小細胞肺癌(NSCLC)在內的多種腫瘤類型中顯示出協同效應,可顯著提升患者的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)獲益。若進一步聯合阻斷VEGFA信號通路,其療效有望得到更深度強化。
據基石藥業新聞稿介紹,CS2009是一款同時靶向PD-1/VEGFA/CTLA-4三特異性抗體。該產品通過在同一分子結構中整合以上三種作用機制,將有望超越現有PD-(L)1單抗、PD-(L)1/VEGF雙抗及PD-(L)1/CTLA-4雙抗,為患者提供更優的臨床獲益。
本次發布的臨床前研究結果關鍵亮點包括:
CS2009同時結合PD-1、CTLA-4靶點時展現出更高的親和力,通過優先結合TME中的PD-1/CTLA-4雙陽性T細胞而提升療效。 CS2009通過與VEGFA二聚體交聯使PD-1/CTLA-4雙報告基因細胞上的檢查點抑制活性提高了約150倍。 而在PD-1報告基因細胞中, CS2009/VEGFA相較CS2009免疫檢查點活性提高約300倍。在激活原代T細胞活性的MLR實驗中,與VEGFA二聚體交聯也顯著提高了CS2009的活性。綜上,CS2009顯示了在VEGFA富集的TME中可以顯著提升其活性,而不會在外周過度激活而引起免疫相關毒性,從而提高了CS2009的治療窗口。 食蟹猴GLP毒性試驗中,CS2009對T細胞的激活呈現劑量依賴性。 CS2009顯示出與單抗似的藥代動力學(PK)特征。 CS2009表現出優異的耐受性,其最高非嚴重毒性劑量(HNSTD)和未見明顯毒性反應劑量(NOAEL)為100 mg/kg。
根據研究人員得出的結論,CS2009是一款靶向PD-1、VEGFA及CTLA-4的三特異性分子。CS2009具備差異化的分子設計,結合了3個經臨床驗證的靶點,能夠重新啟動接近耗竭狀態的腫瘤浸潤T細胞,并具備與原抗VEGF抗體相當的VEGF中和能力。其疾病覆蓋范圍廣泛,包括非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、腎細胞癌及宮頸癌等。臨床前數據顯示,CS2009具有明顯優于PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1/VEGF雙抗及抗PD-1/抗CTLA-4聯合療法的抗腫瘤活性。
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