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4月10日，FDA計(jì)劃采取實(shí)際行動(dòng)減少動(dòng)物試驗(yàn)的報(bào)道在業(yè)界引發(fā)熱議。在FDA的通告發(fā)布之前不久，EMA曾發(fā)布一份《新型替代方法 EU-IN 天際線掃描報(bào)告》（New Approach Methodologies EU-IN Horizon Scanning Report）。該報(bào)告深入探討了替代動(dòng)物試驗(yàn)的新型替代方法（NAMs）在藥品開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀、趨勢(shì)以及監(jiān)管挑戰(zhàn)，為制藥行業(yè)專(zhuān)業(yè)人士提供了詳實(shí)的技術(shù)細(xì)節(jié)和前瞻性見(jiàn)解。

報(bào)告指出，2020年歐盟用于科學(xué)目的的動(dòng)物數(shù)量超過(guò)800萬(wàn)，其中約140萬(wàn)用于監(jiān)管目的，涉及藥品質(zhì)量、毒性與安全性測(cè)試。傳統(tǒng)動(dòng)物模型雖被視為藥品臨床試驗(yàn)前驗(yàn)證療效和安全性的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，但其在臨床試驗(yàn)中的成功率僅為10%至20%，且大量藥品因缺乏臨床療效或毒性問(wèn)題在二期或三期臨床試驗(yàn)中失敗。因此，開(kāi)發(fā)替代動(dòng)物試驗(yàn)的新型替代方法（NAMs）不僅有助于解決倫理問(wèn)題，還能更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)藥品的質(zhì)量、安全性和療效。

天際線掃描（Horizon Scanning）是歐盟藥監(jiān)的一種系統(tǒng)性信息監(jiān)測(cè)方法，旨在提前發(fā)現(xiàn)可能帶來(lái)監(jiān)管挑戰(zhàn)或公共衛(wèi)生機(jī)遇的科學(xué)技術(shù)發(fā)展。識(shí)林會(huì)員可登錄檢索截至目前發(fā)布的全部天際線掃描報(bào)告。

新型替代方法（NAMs）研究與開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀

在過(guò)去幾十年中，全球?qū)?dòng)物試驗(yàn)的倫理問(wèn)題關(guān)注度不斷提升，同時(shí)傳統(tǒng)動(dòng)物模型在預(yù)測(cè)人類(lèi)藥物反應(yīng)方面的局限性也逐漸顯現(xiàn)，新型替代方法（NAMs）由此應(yīng)運(yùn)而生。NAMs包括體外細(xì)胞培養(yǎng)（如組織、類(lèi)器官）、器官芯片（OoC）、計(jì)算機(jī)模擬（in silico）等多種替代方法，旨在減少或替代動(dòng)物試驗(yàn)。歐盟在過(guò)去二十年中資助了超過(guò)300個(gè)項(xiàng)目，總金額超過(guò)10億歐元，以支持制藥、食品、化學(xué)品等領(lǐng)域的動(dòng)物試驗(yàn)替代方法開(kāi)發(fā)。

報(bào)告通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量網(wǎng)絡(luò)分析（Bibliometric Network Analysis）對(duì)2009年至2024年間PubMed上發(fā)表的NAMs相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行了梳理。結(jié)果顯示，自2009年以來(lái)，NAMs相關(guān)文章數(shù)量顯著增加，2021至2024年間達(dá)到16,782篇，表明該領(lǐng)域研究熱度持續(xù)攀升。NAMs的研發(fā)涵蓋了從復(fù)雜體外模型（如組織工程、類(lèi)器官）到分子對(duì)接計(jì)算機(jī)模擬模型等多個(gè)領(lǐng)域，呈現(xiàn)出高度的跨學(xué)科發(fā)展趨勢(shì)。報(bào)告還指出，NAMs在技術(shù)成熟度上已達(dá)到可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)接并納入監(jiān)管決策的階段。

EMA還分析了內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)3Rs（替代、減少和優(yōu)化動(dòng)物試驗(yàn)）相關(guān)主題的提及頻率顯著上升。自2019年至2023年，ITF簡(jiǎn)報(bào)會(huì)議中3Rs相關(guān)請(qǐng)求從零增長(zhǎng)至15次，其中2023年有13次請(qǐng)求將3Rs作為主要議題。這些請(qǐng)求主要涉及NAMs的實(shí)施與開(kāi)發(fā)，以及是否可以豁免動(dòng)物試驗(yàn)的可行性研究。此外，中小企業(yè)（SMEs）、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和歐盟資助的聯(lián)盟在推動(dòng)3Rs創(chuàng)新方面表現(xiàn)活躍，而大型企業(yè)則更多關(guān)注減少動(dòng)物試驗(yàn)的策略。

替代動(dòng)物試驗(yàn)：從實(shí)驗(yàn)室到監(jiān)管的鴻溝

NAMs對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的替代更多并非技術(shù)上的障礙，報(bào)告認(rèn)為其主要挑戰(zhàn)之一是利益相關(guān)者與監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的溝通不足。

許多NAMs最初在學(xué)術(shù)環(huán)境中開(kāi)發(fā)，主要用于學(xué)術(shù)研究目的，這可能導(dǎo)致其難以滿(mǎn)足監(jiān)管用途的要求。而學(xué)術(shù)課程和研究資助申請(qǐng)中缺乏監(jiān)管視角，使得研究人員在開(kāi)發(fā)過(guò)程中可能忽視監(jiān)管需求。此外大型制藥企業(yè)在內(nèi)部開(kāi)發(fā)了大量NAMs用于早期藥物發(fā)現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但往往僅在必要時(shí)才與監(jiān)管機(jī)構(gòu)分享數(shù)據(jù)，部分原因是擔(dān)心提交的數(shù)據(jù)可能對(duì)監(jiān)管申請(qǐng)產(chǎn)生負(fù)面影響。

報(bào)告強(qiáng)調(diào)，通過(guò)在學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)中引入監(jiān)管專(zhuān)業(yè)知識(shí)，可以促進(jìn)NAMs的開(kāi)發(fā)與監(jiān)管要求的對(duì)接。例如，建議在生物醫(yī)學(xué)研究課程中增加關(guān)于監(jiān)管框架和指南靈活性的內(nèi)容，以幫助研究人員更好地理解監(jiān)管需求。此外，報(bào)告還建議通過(guò)信息宣傳活動(dòng)和更新的網(wǎng)站，鼓勵(lì)NAMs開(kāi)發(fā)者在開(kāi)發(fā)早期與監(jiān)管機(jī)構(gòu)接觸。在國(guó)際合作方面，報(bào)告呼吁通過(guò)ICH等平臺(tái)，推動(dòng)NAMs在特定用途中的國(guó)際監(jiān)管接受標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)。

報(bào)告也認(rèn)識(shí)到，還需明確的監(jiān)管指南才能觸動(dòng)變革。NAMs開(kāi)發(fā)者在驗(yàn)證（validation）和資質(zhì)認(rèn)定（qualification）的概念上存在混淆。為解決這一問(wèn)題，EMA已啟動(dòng)修訂《監(jiān)管接受3R（替代、減少、優(yōu)化）檢驗(yàn)方法原則指南》（Guideline on the principles of regulatory acceptance of 3Rs (replacement, reduction, refinement) testing approaches），以明確這些術(shù)語(yǔ)的定義，并清晰地傳達(dá)給開(kāi)發(fā)者。此外，報(bào)告還建議為NAMs在特定用途中的監(jiān)管接受標(biāo)準(zhǔn)提供更詳細(xì)的指導(dǎo)。