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自免新賽道 FcRn 靶點(diǎn)又迎來(lái)一名強(qiáng)將。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間 4 月 30 日，強(qiáng)生宣布尼卡利單抗（Nipocalimab，IMAAVY）已獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療全身型重癥肌無(wú)力（gMG）患者。這是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批用于治療抗 AChR 抗體和抗 MuSK 抗體陽(yáng)性成人及 12 歲及以上兒童 gMG 患者的 FcRn 阻斷劑。

至此，強(qiáng)生 2020 年斥 448 億元（65 億美元，按2020年平均匯率計(jì)算）重金收購(gòu)的 FcRn 單抗終于修成正果，其將成為強(qiáng)生自免領(lǐng)域下一波增長(zhǎng)的重要催化劑。

FcRn 抗體

自免賽道重磅炸彈

重癥肌無(wú)力 (MG) 是一種獲得性自身免疫性疾病，全球約有 70 萬(wàn)例患者[2]。其中，約 85% 的患者會(huì)發(fā)展成為全身型肌無(wú)力（gMG），其特征是骨骼肌波動(dòng)性無(wú)力，導(dǎo)致肢體無(wú)力、眼瞼下垂、復(fù)視以及咀嚼、吞咽、言語(yǔ)和呼吸困難等癥狀。

在 MG 患者中，免疫系統(tǒng)會(huì)錯(cuò)誤地攻擊神經(jīng)肌肉接頭處的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生致病性 IgG 抗體，例如抗乙酰膽堿受體 （AChR）抗體、抗肌肉特異性酪氨酸激酶 （MuSK）抗體、抗低密度脂蛋白相關(guān)蛋白 4（LRP4）抗體。這些抗體會(huì)干擾或阻止神經(jīng)和肌肉之間的信號(hào)傳遞，進(jìn)而引發(fā)肌無(wú)力的情況。

清除 IgG 抗體可有效控制 MG 的疾病進(jìn)展。FcRn 在延長(zhǎng) IgG 血清半衰期方面起著關(guān)鍵作用。FcRn 抗體可以阻止其與 IgG 結(jié)合，加速 IgG 的分解代謝，導(dǎo)致 IgG 水平下降，包括致病性自身抗體的產(chǎn)生，從而治療疾病。

此前，全球范圍內(nèi)已有兩款 FcRn 抗體獲批治療重癥肌無(wú)力，分別為 Argenx/再鼎的艾加莫德、優(yōu)時(shí)比的羅澤利昔珠單抗。

艾加莫德是全球首款獲批的 FcRn 拮抗劑，已在海外獲批用于治療重癥肌無(wú)力（靜脈和皮下）、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病（僅皮下）、免疫性血小板減少癥（僅靜脈）。

24 年，艾加莫德海外收入 22 億美元，同比增長(zhǎng) 83%，成功晉級(jí)自免領(lǐng)域重磅炸彈。在國(guó)內(nèi)，艾加莫德去年銷(xiāo)售額為 9360 萬(wàn)美元，增速高達(dá) 835%，已成為再鼎業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的第一驅(qū)動(dòng)力。

FcRn 靶點(diǎn)的臨床應(yīng)用前景并不僅限于前述適應(yīng)癥，它還有治療狼瘡腎炎、膜性腎病、天皰瘡、干燥綜合征等廣泛的自身免疫疾病潛力。

據(jù)估計(jì)，全球約有 1.95 億人患有某種自身抗體驅(qū)動(dòng)疾病 [3]，市場(chǎng)想象空間非常大。這也是為什么強(qiáng)生要花重金布局 FcRn。

65 億美元押注

可覆蓋 90% 以上的 gMG 患者

2020 年 10 月，強(qiáng)生以 65 億美元收購(gòu)了 Momenta Pharmaceuticals，此舉主要目的就是將 FcRn 單抗尼卡利單抗收入麾下，以拓展強(qiáng)生在自身免疫領(lǐng)域的管線和鞏固領(lǐng)先地位。

與艾加莫德和羅澤利昔珠單抗同屬于 FcRn 拮抗劑不同，尼卡利單抗是一種 FcRn 阻斷劑。它可通過(guò)特異性結(jié)合 FcRn，阻斷其與 IgG 抗體的結(jié)合，減少 IgG 抗體的回收和循環(huán)，從根本上降低血液中自身抗體水平。

gMG 是尼卡利單抗獲批的首個(gè)適應(yīng)癥。在劑型上，艾加莫德的靜脈和皮下都已獲批，作為后入局者，強(qiáng)生和優(yōu)時(shí)比都直接推出了皮下注射劑型，以提高產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。與靜脈注射通常需要約 1 小時(shí)相比，皮下注射在 30-90 秒內(nèi)完成給藥，可大大提高給藥的便捷性和患者的依從性。

適應(yīng)癥方面，尼卡利單抗和羅澤利昔珠單抗一樣，可以同時(shí)覆蓋 AChR 抗體陽(yáng)性、MuSK 抗體陽(yáng)性，這兩類(lèi)抗體陽(yáng)性患者占到了 gMG 總抗體陽(yáng)性人群的 90% 以上，覆蓋群體比艾加莫德更廣（僅限于 AChR 抗體陽(yáng)性患者）。

FDA 對(duì)尼卡利單抗的批準(zhǔn)是基于關(guān)鍵性 Ⅲ 期臨床研究 Vivacity-MG3 的結(jié)果。研究共納入 199 名對(duì)當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)療法（SOC）反應(yīng)不佳的抗體陽(yáng)性成人 gMG 患者。主要終點(diǎn)是抗體陽(yáng)性患者在治療第 22、23 和 24 周內(nèi)重癥肌無(wú)力日常活動(dòng)評(píng)分（MG-ADL）相對(duì)于基線的變化，次要終點(diǎn)包括重癥肌無(wú)力定量評(píng)分 (QMG ) 等。

 Vivacity-MG 研究數(shù)據(jù)顯示：

• 在治療第 22、23 和 24 周時(shí)，接受尼卡利單抗+標(biāo)準(zhǔn)治療的患者 MG-ADL 評(píng)分改善了 4.70 分，顯著高于安慰劑+ SOC 組的 3.25 分改善 (P=0.002)；

• 在次要終點(diǎn) QMG 方面，與安慰劑+SOC 相比，尼卡利單抗+SOC 的 OMG 評(píng)分改善 4.86 分（vs 安慰劑組 2.05 分），患者不同肌肉群的力量和功能得到顯著改善 (P<0.001)；

• 尼卡利單抗 +SOC 組 MG-ADL 評(píng)分改善≥2 分的比例為 68.8%，而安慰劑+SOC 組這一數(shù)值為 52.6%（P=0.021)，進(jìn)一步表明使用尼卡利單抗治療可減輕 gMG 對(duì)患者日常生活的影響。

• 安全性方面，尼卡利單抗的耐受性總體良好，不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑+ SOC 組相似。

尼卡利單抗治療 gMG 還具有長(zhǎng)期的有效性和安全性。正在進(jìn)行的 Ⅲ 期開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究（OLE）的結(jié)果顯示，接受尼卡利單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的 gMG 患者在長(zhǎng)達(dá) 20 個(gè)月的隨訪中仍然保持了良好的狀態(tài)。

同時(shí)，強(qiáng)生還正在開(kāi)展一項(xiàng)針對(duì)12-17 歲抗 AChR 和抗 MuSK 抗體陽(yáng)性的青少年 gMG 患者的 Ⅱ/Ⅲ 期兒科研究（Vibrance）。這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，尼卡利單抗聯(lián)合 SOC 療法達(dá)到了其主要終點(diǎn)，即 24 周內(nèi)血清總 IgG 水平降低 69%，次要終點(diǎn) MG-ADL 和 QMGc 評(píng)分均得到改善。

美國(guó)之外，尼卡利單抗還在歐洲、日本、中國(guó)遞交了重癥肌無(wú)力的上市申請(qǐng)。在國(guó)內(nèi)，尼卡利單抗用于 gMG 已被 CDE 納入優(yōu)先審評(píng)，有望加速獲批。

強(qiáng)生自免管線中的繼承者們

尼卡利單抗是強(qiáng)生為其自免管線打造的眾多繼承者中的一員。

自免是強(qiáng)生制藥板塊的第一大業(yè)務(wù)，在過(guò)去十多年中一直保持連續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。2023 年，強(qiáng)生自免業(yè)務(wù)收入達(dá)到 180.52 億美元，與 2012 年的 78.7 億美元銷(xiāo)售額相比，增長(zhǎng)了 129%。

然而，在 2024 年，強(qiáng)生的自免業(yè)務(wù)收入首度出現(xiàn)下滑（-1.2%），銷(xiāo)售額降至 178.28 億美元，這也是該板塊收入首次低于其腫瘤業(yè)務(wù)（207.81 億美元）。

收入下降的原因主要是幾大支柱產(chǎn)品因?qū)＠狡诘纫蛩剡M(jìn)入銷(xiāo)售額衰退期。

英夫利西單抗（Remicade）曾是強(qiáng)生自免領(lǐng)域收入第一的大品種，在 2016 年達(dá)到銷(xiāo)售峰值，創(chuàng)造了 82.34 億美元的年收入。隨著專(zhuān)利過(guò)期，從 2017 年起銷(xiāo)售額連續(xù)下滑，到 2024 銷(xiāo)售額已只有 16.05 億美元（同比下降-12.8%）。

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