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2025年4月15日，世界衛生組織（WHO）隨最新TRS1060報告發布了《關于預防和控制藥品中亞硝胺的良好實踐考量》指南，相對2024年4月的征求意見稿做了大幅修訂。在風險評估、污染源分析以及可接受攝入量（Acceptable Intake, AI）等方面進行了重要調整和補充，總體方向是弱化了征求意見稿中的明確限度要求，提供更多寬泛要求。藥企需查閱參考文獻中的歐美指南和學術文獻，自行評估亞硝胺相關雜質的控制策略。

相對征求意見稿的修訂：側重來源評估

指南新增了對輔料中亞硝酸鹽風險的強調，指出輔料中的亞硝酸鹽可能與二級胺或其他胺類反應生成亞硝胺雜質。包裝材料作為潛在來源也被納入了考慮范圍。例如，指南提到壓穿式鋁箔印刷油墨中的硝化纖維素和聚氯乙烯（PVC）容器材料可能含有亞硝酸鹽或亞硝化劑。因此，供應商資質認證計劃應涵蓋對這些潛在雜質的控制和驗證。此外，系統處理過程（如使用硝酸進行不銹鋼表面鈍化或其他化學處理）也可能導致亞硝胺雜質的污染。

形成機理方面，指南增加了新的說明，指出除了小分子亞硝胺外，與藥物物質相關的亞硝胺雜質（NDSRIs）也因全球監管機構對藥品的召回而受到更多關注。例如，硝索伐尼克林、硝索普萘洛爾、硝索苯海拉明和硝索喹那普利等藥物物質中的亞硝胺雜質問題日益突出。亞硝胺的形成途徑也得到了更詳細的闡述，包括胺類（二級胺）與亞硝化劑（源自亞硝酸鹽在酸性條件下的反應）之間的亞硝化反應。這些胺類可能來自溶劑或試劑中的小分子，以及活性藥物成分及其降解產物或相關物質。三級和四級胺也可能受到二級胺的污染，這些二級胺可能作為合成路線中的雜質或降解產物存在，并通過類似途徑發生反應。

此外，指南還探討了對亞硝胺雜質總量限度的要求，強調在藥品中檢測到多種亞硝胺時，其總限度不應超過最具活性亞硝胺的推薦可接受攝入量（AI）限值。同時，指南調整了之前版本中關于亞硝胺雜質限度的具體建議，改為更廣泛的原則性要求，強調藥品生產企業應根據具體情況進行風險評估和控制。

歐美指南已發布數百個雜質限度

自從亞硝胺雜質成為藥品質控的焦點以來，中外藥監發布了多份指南文件，識林會員可至【亞硝胺】主題詞查閱。

相比指南中強調的雜質來源、風險評估和工藝優化要求，企業常常更關注清晰明確的AI限度，便于實施最為直觀的控制。

FDA在其專題頁面“CDER 亞硝胺雜質可接受攝入量限度”中羅列了大量亞硝胺雜質的推薦限度，截至發文時達到284個，此外還包含多個分析方法。

EMA則在其問答指南《MAH/申請人問答：關于人用藥中的亞硝胺雜質（條款5（3）轉介）的 CHMP 意見》的附件1表格中羅列了總計194個亞硝胺雜質的推薦限度。