成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

近日，輝瑞在口服GLP-1賽道再次失利，原因為潛在肝損傷風險，輝瑞因此決定終止該口服GLP-1受體激動劑（GLP-1R）danuglipron（PF-06882961）的臨床開發。這已經是輝瑞在GLP-1賽道傳來的第三次失敗消息。更嚴峻的是，輝瑞的煩惱不止于此。

輝瑞在GLP-1賽道的正式布局，始于2015年，通過與Sosei Heptares合作，輝瑞獲得兩款小分子GLP-1R激動劑：Lotiglipron（洛替格魯肽）和Danuglipron（達努格魯肽）。

在后續研發中，進展并不順利。2023年6月，輝瑞宣布將終止每日一次Lotiglipron的后續臨床開發。這一決定基于I期藥物相互作用研究的藥代動力學數據，以及正在進行中的 I 期和 II 期研究中患者轉氨酶升高的結果。消息發布后，輝瑞股價一度跳水超5%。

2023年12月，輝瑞再次宣布將終止每日口服2次Danuglipron的臨床研究。這一決定基于II 期臨床數據所顯示出的耐受性問題。研究結果顯示，給藥32周后，患者在各種劑量下均出現了顯著的胃腸道不良反應，高達73%的患者出現了惡心，高達47%的患者出現嘔吐，25%的患者出現腹瀉。不良反應嚴重影響了患者的用藥體驗和依從性。在所有服藥的患者中，有超過50%的患者選擇停藥，安慰劑組中這一比例約為40%。

盡管Danuglipron（每日2次）的減重效果不錯，在第26周和第32周的平均體重下降幅度分別為-5%~-9.5%和-8%~-13%，但由于嚴重的毒副作用，輝瑞決定放棄對每日2次Danuglipron的開發。

為了減輕毒副作用，輝瑞在每日2次Danuglipron的基礎上，開發了緩釋劑型，即每日口服1次的Danuglipron。如今再次折戟。

具體原因為，根據迄今為止入組的1400多例受試者數據，他們服用Danuglipron（每日1次）后發生肝酶升高的頻率與其他GLP-1藥物類似。不過，其中一項劑量優化研究中，1例無癥狀受試者發生了潛在的藥物誘導性肝損傷，在停用Danuglipron后病情消退。最終在審查了全部信息后，輝瑞決定終止開發該分子。公告發布次日，輝瑞股價下跌2.3%，市值瞬間蒸發約29.5億美元。

"潛在肝損傷風險" 一直是小分子口服GLP-1藥物開發的攔路虎。業內分析，小分子口服GLP-1藥物由于需快速達到有效血藥濃度，這或導致肝臟代謝壓力驟增；而且相比大分子肽類藥物，小分子還可能與非GLP-1受體發生交叉反應，因此增加肝毒性風險。

經歷三次失敗后，輝瑞并未打算退出減肥領域。目前公司還剩下一款口服GIPR（葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體）拮抗劑PF-07976016，全球最高研發狀態處于臨床Ⅱ期。

當前輝瑞面臨的最大威脅便是核心產品即將迎來專利懸崖：Eliquis、Prevnar（2026年）、Ibrance（2027年）、Xtandi（2027年）。

抗凝藥Eliquis（阿哌沙班）在2024年表現最為突出，銷售額達到133億美元，同比增長10%。但Eliquis核心專利將在2026年到期，屆時面臨仿制藥爭奪市場的困境。

其次是肺炎球菌疫苗Prevnar family（Prevnar20和Prevnar13），2024年營收為64.11億美元，但其專利將于2026年到期。另外乳腺癌領域首 款獲批的CDK4/6抑制劑Ibrance（哌柏西利）、前列腺癌領域王牌藥物Xtandi（恩扎盧胺，雄激素受體抑制劑）也將于兩年內失去市場獨占權。

面對重磅產品的專利懸崖，輝瑞通過并購進行產品迭代，試圖找到新的重磅炸彈。比如以430億美元收購Seagen，116 億美元收購 Biohaven，67 億美元收購阿里那制藥、54億美金收購GBT等。

通過這些收購，雖然為輝瑞帶來了收入增長，但也有在研產品進展不順。通過收購Seagen獲得的靶向B7-H4的 ADC藥物Felmetatug vedotin，便因療效不佳被輝瑞終止開發，"沉沒成本"高達10億美元。

專利懸崖已近在咫尺，輝瑞正在急切尋找下一個增長極。對于減重這塊大蛋糕，輝瑞并不想放棄，未來仍可能通過并購來汲取外部產品，重新爭奪市場份額。如何在荊棘中再次摸索出一條大道，這考驗著領導者的戰略智慧。

參考來源：       

1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-axes-oral-glp-1-asset-over-liver-injury-blowing-hole-obesity-plan.

2. https://endpts.com/in-a-blow-to-its-obesity-pipeline-pfizer-drops-danuglipron-after-liver-injury-case/.

3. Analyst and Investor Call to Review Oral GLP-1 Data. Retrieved September 21, 2022, from       

https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_presentation/2022/09/2022-EASD-IR_Presentation_FINAL.pdf.