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一旦突然進入氧氣稀薄的環境，我們可能會因為缺氧而頭暈、心悸、惡心，甚至發生有致命危險的肺水腫、腦水腫。但對于有些人來說，這樣的低氧環境卻是能救命的，比如線粒體疾病的患者。

線粒體幾乎存在于所有細胞類型中，是細胞利用氧氣產生能量的重要場所。和細胞內的其他細胞器不同，線粒體擁有自己的遺傳物質，所編碼的基因出現突變，可能導致嚴重的疾病。例如，Leigh綜合征是最為人熟知的一種遺傳性線粒體疾病。由于線粒體不能有效工作，氧氣得不到充分利用便會積聚在組織內，而過高的氧濃度會迅速傷害并殺死細胞。

大多數Leigh綜合征患者在嬰幼兒階段就會發病，早期癥狀包括吸吮能力差、食欲不振、發育遲緩等，往往未及成年便早早離世。但科學家發現，低氧環境可以挽救Leigh綜合征患者的生命。2016年，一項發表在《科學》上的研究通過敲除小鼠的Ndufs4基因構建了模擬人類Leigh綜合征的小鼠模型，并證明長期暴露在低氧環境中可以緩解多種疾病癥狀的發展，并顯著延長其壽命。

實驗中，研究者給小鼠提供了低氧氣含量的空氣用于呼吸。在這種情況下，吸入肺部并進入器官的氧氣減少，讓有缺陷的線粒體避免負擔過重，不會聚積多余氧氣，細胞內達到了氧氣的供需平衡，從而起到治療效果。后續的研究和臨床試驗表明，這類低氧療法不僅適合Leigh綜合征，也可用于其他類似的線粒體疾病或更常見的線粒體障礙。

盡管如此，對于線粒體疾病的患者來說，讓每個人都處于低氧空氣中顯然不現實。那么，有沒有可能設計出某種藥物，在非低氧空氣的日常環境中，以安全可控的方式模擬出同樣的低氧環境效果呢？

時隔數年，上述《科學》論文的第一作者Isha Jain博士，如今已在加州大學舊金山分校（UCSF）格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）建立實驗室，她帶領團隊將這種設想變成了現實。

根據研究團隊新近發表在《細胞》上的論文，他們找到了一種名為HypoxyStat的小分子，能夠改變血紅蛋白與氧氣的結合能力，從而復制低氧療法對細胞的影響。

HypoxyStat最初設計用于治療另一類疾病——鐮狀細胞貧血癥（sickle  cell  anemia）。這種疾病的患者體內，血液內的紅細胞因為基因突變而從正常的圓盤狀變成了狹長的鐮刀樣，成年后產生的血紅蛋白無法行使攜帶氧氣的功能。而HypoxyStat與血紅蛋白結合后，可以加強血紅蛋白與氧氣的結合，使攜帶含氧血紅蛋白的紅細胞減輕臨床并發癥。

乍聽起來，HypoxyStat的這種作用似乎與線粒體疾病的低氧療法背道而馳，但研究者基于血紅蛋白結合氧氣的特性及其向組織輸送氧氣的流程敏銳地意識到，加強血紅蛋白與氧氣的結合，其實可以減少血紅蛋白在組織內的“卸載”能力，讓實際上輸送到組織的氧氣水平降低。

根據藥代動力學以及分子結構的進一步分析，研究者還發現，比起其他更常用于鐮狀細胞貧血癥的同類分子，HypoxyStat的特性更能滿足低氧療法的需求。論文指出，HypoxyStat導致的組織缺氧與吸入氧含量11%的空氣相當。

隨后在模擬Leigh綜合征的Ndufs4基因敲除小鼠身上，研究人員驗證了HypoxyStat的治療效果。小鼠剛剛開始出現癥狀的幼年階段，研究人員給小鼠口服HypoxyStat。結果顯示，經過每日口服藥物治療的Leigh綜合征小鼠，可以預防和逆轉神經病變，體溫恢復正常，腦損傷、肌肉無力和協調性差等表現都得到了明顯改善，而且壽命比未經治療的小鼠延長了3~4倍。

不僅如此，即使在較晚階段開始服藥，也就是小鼠已經出現廣泛的腦損傷、行為受損和長期低體溫等癥狀后，HypoxyStat也可以幫助基因敲除小鼠逆轉神經和肌肉方面的癥狀。研究者概括說，“這種藥物不僅阻止了疾病的進展，實際上還逆轉了疾病”。

接下來，研究團隊計劃探索第二代版本的HypoxyStat，并在靈長類動物中進行更廣泛的毒理學和長期安全性研究，經過全面優化后實現臨床轉化。

在論文的最后，研究作者強調，雖然這項研究側重于遺傳性線粒體疾病Leigh綜合征，但HypoxyStat作為一種小分子形式的缺氧療法，其基本原理還可以擴展到其他線粒體疾病，以及受益于缺氧治療的更常見疾病。

參考資料：

[1]  Skyler Y. Blume et al., HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia  therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity. Cell (2025) Doi:  https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.029

[2] Isha H. Jain et al., Hypoxia as a therapy for mitochondrial disease. Science (2016) Doi: 10.1126/science.aad9642