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安進(jìn)的TCE雙抗這次完勝肺癌之王——小細(xì)胞肺癌了。雖說都是肺癌，但是小細(xì)胞肺癌（SCLC）比非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）惡性程度高太多。而安進(jìn)首款針對(duì)實(shí)體瘤的雙抗——Tarlatamab繼去年讀出二期臨床的驚艷療效提前獲批后，如今在三期臨床試驗(yàn)也達(dá)到了理想的OS終點(diǎn)，不折不扣地證明了自己的治療價(jià)值。

不僅如此，SCLC正在從治療困境的泥沼之中不斷被拉出。ADC、雙抗/三抗皆在該適應(yīng)癥上不斷發(fā)力，這個(gè)適應(yīng)癥雖然不算大，但正在不斷被諸多管線定點(diǎn)狙擊。

這里我們先對(duì)Tarlatamab的療效和研發(fā)歷程做一個(gè)較為詳實(shí)的梳理。

先從機(jī)制和結(jié)構(gòu)開始，與傳統(tǒng)的雙抗結(jié)構(gòu)不同，在我們所熟悉的抗體結(jié)構(gòu)里面，應(yīng)該是一個(gè)Y型的四肽鏈，包含F(xiàn)ab段（抗體與抗原結(jié)合的片段）與Fc段（抗體與效應(yīng)分子或者細(xì)胞相互作用的部位）。而我們一般熟悉的雙抗來說，也應(yīng)該是如下圖所示的對(duì)此結(jié)構(gòu)，其中一端結(jié)合CD3，另一端結(jié)合抗原。

但安進(jìn)的Tarlatamab沒有這么設(shè)計(jì)，它把雙抗設(shè)計(jì)成了一個(gè)不對(duì)稱的結(jié)構(gòu)，上端是與DLL3結(jié)合的部分，下端是與CD3結(jié)合的部分，這么設(shè)計(jì)的目的，以筆者的主觀猜測來看，是為了通過增大CD3-targeting部分與TCR結(jié)合的空間位阻，來減弱CD3-targeting與正常T細(xì)胞結(jié)合所產(chǎn)生的各種副作用，最典型的就是CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）。這種設(shè)計(jì)在后來的三抗設(shè)計(jì)中更加常見。此外，F(xiàn)c兩條鏈之間的二硫鍵是必須要加的，為了最基本的穩(wěn)定性。加上Fc段還起著增大分子量、延長血清半衰期的作用，不然就變成一個(gè)小型的融合蛋白了。

TCE雙抗的機(jī)制已經(jīng)有非常多地?cái)⑹隽耍@里不多加贅述。主要論述CD3雙抗用于實(shí)體瘤的優(yōu)勢(shì)：實(shí)體瘤會(huì)通過下調(diào)MHC-I表面表達(dá)來逃避免疫監(jiān)視，而TCE雙抗中的抗targeting-CD3片段可以直接激活T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)，從而達(dá)到繞過TCR-MHCI的通路目的，不受MHC-1下調(diào)的影響。

再梳理它的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2023年在ASCO上公布了它的臨床I期數(shù)據(jù)，總共107名患者接受了試驗(yàn)，超過70%的患者接受過兩線治療，25%的患者對(duì)鉑類藥物無效，50%的患者接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療。對(duì)于SCLC患者而言，基線上其實(shí)非常后線了。此外，93%的患者發(fā)生了轉(zhuǎn)移。

最終療效方面，確認(rèn)的ORR達(dá)到了23.4%，包含了2名CR和25名PR，這對(duì)于SCLC而言已經(jīng)非常不容易了，DCR為51.4%。具體如下圖所示，我們可以看到在1mg時(shí)開始產(chǎn)生多名PR，隨著劑量遞增，患者反應(yīng)率也變高。最終mPFS數(shù)據(jù)為3.7個(gè)月，mOS數(shù)據(jù)為13.2個(gè)月。當(dāng)然，對(duì)于臨床I期試驗(yàn)而言，劑量之間差距太大，mPFS和OS不應(yīng)該是我們太關(guān)心的。只是說在臨床I期試驗(yàn)中，對(duì)于它的療效有了部分的確認(rèn)，然后就是定后面臨床試驗(yàn)的劑量了。

安進(jìn)的Tarlatamab是基于II期DeLLphi-301試驗(yàn)獲得加速批準(zhǔn)的。該次試驗(yàn)劑量分為兩組，10mg和100mg，10mg組的ORR達(dá)到了40%，100mg組的ORR達(dá)到了32%，在68名達(dá)到客觀緩解的患者中，40名患者（59%）的緩解持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月，20名患者（29%）的緩解持續(xù)時(shí)間至少為9個(gè)月。PFS和OS曲線和數(shù)據(jù)如圖所示，可以看到10mg組目前來看是最佳的療效：mPFS達(dá)到了4.9個(gè)月，OS達(dá)到了14.3個(gè)月。

無論如何，根據(jù)該次臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，Tarlatamab得到了FDA的加速批準(zhǔn)。在后線治療SCLC適應(yīng)癥上達(dá)到40%的ORR，它配得上。

上述是DeLLphi-301的情況，而本次公告所公布的是另一項(xiàng)三期臨床III期DeLLphi-304的情況，本次三期臨床與此前的II期單臂臨床并不相同，它設(shè)置了化療的對(duì)照組，安進(jìn)目前的公告可以說是對(duì)臨床數(shù)據(jù)信心十足，接下來等它具體的詳細(xì)數(shù)據(jù)公布。

廣泛期非小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）能夠從化療到雙抗治療，這個(gè)突破是真正意義上從零到一的，并且三期臨床也突破了此前使用ORR作為主要臨床指標(biāo)的桎梏，我們可以真切看到它與化療對(duì)照，能夠增加多少總生存期（OS）。

安進(jìn)的Tarlatamab開了一個(gè)好頭，之后諸多多抗管線均在后線治療SCLC上進(jìn)行嘗試，最火熱的是DLL3靶點(diǎn)，它可以說是專門為了SCLC為代表的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤而生的。

從后續(xù)的發(fā)展方向來看，在TCE雙抗之上再繼續(xù)加靶點(diǎn)，可以說是方向之一，這方面比較典型的企業(yè)是羅氏和樂普。

羅氏（中外制藥）方面，開發(fā)了DLL3/CD3/4-1BB三抗RO7616789，為此專門發(fā)了一篇論文論證三抗在刺激T細(xì)胞功效上要顯著優(yōu)于雙抗。根據(jù)文獻(xiàn)，一是腫瘤模型體積殺傷，DLL3三抗和DLL3雙抗相比表明，DLL三抗具有更好的抗腫瘤活性。在最顯著的腫瘤體積縮小上，前者比后者的作用顯著很多。

二是對(duì)T細(xì)胞的激活作用。從DLL3三抗處理的腫瘤中分離出的T細(xì)胞中，顯示其產(chǎn)生的IFN-γ細(xì)胞因子相對(duì)于雙抗組顯著增加，這表明其誘導(dǎo)的T細(xì)胞活性更高且更持久。

國內(nèi)的同靶點(diǎn)三抗為樂普生物的CMT012。

這是其中的一條路徑，另外的較為典型的三抗路徑是DLL3雙表位，典型是澤璟制藥的ZG-006，CD3加兩個(gè)DLL3表位，增加結(jié)合效果。

此外，默沙東的三抗MK-6070（HPN328）的路徑也有差異，它靶向的位點(diǎn)是CD3/HAS/DLL3，HAS目的是延長藥物半衰期。此外，它通過特有的TriTAC®平臺(tái)進(jìn)行研發(fā)：可以讓T細(xì)胞到達(dá)腫瘤前保持“靜默”，提高安全性，延長半衰期。

然后就是TCE之外的雙抗了。目前進(jìn)展較快的是勃林格殷格翰的BI-764532，靶向B7H3/DLL3，從臨床I期的數(shù)據(jù)來看，以70kg估算患者體重，劑量大于6.3mg下，SCLC患者ORR為26%，這個(gè)ORR算是中規(guī)中矩，可以再觀察之后的II期數(shù)據(jù)。

除此之外，康方的明星藥物AK112也在SCLC上進(jìn)行了布局，目前已經(jīng)進(jìn)入了臨床II期階段。雖然這個(gè)市場對(duì)于AK112來說不算大，但產(chǎn)生的擠壓效應(yīng)可能會(huì)改變DLL3相關(guān)靶點(diǎn)藥物的格局，對(duì)這些只做SCLC類型神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的藥物市場進(jìn)行擠壓。