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4月3日，EMA發布了《在非干預性研究中使用真實世界數據生成真實世界證據用于監管目的的思考性文件》，為制藥行業提供在非干預性研究（Non-interventional Studies, NIS）中使用真實世界數據（Real-World Data, RWD）生成真實世界證據（Real-World Evidence, RWE）的方法學指導，以支持藥品的監管決策。

與傳統的隨機對照試驗（Randomised Controlled Trials, RCTs）相比，NIS能夠提供反映臨床實踐的補充數據，幫助填補對藥品安全性和有效性認知的空白。然而，NIS在設計、實施和分析過程中面臨諸多挑戰，如缺乏隨機化、數據質量參差不齊等。

EMA思考性文件的主要考量點

文件強調，NIS的設計應以獲得可靠證據為核心，研究問題需詳細表述，并與監管問題緊密結合。研究設計需考慮數據來源的選擇、分析方法和研究的可行性。對于具有因果目標的研究，應明確聲明并滿足相應的方法學要求。

偏倚和混雜是非干預性研究中影響因果推斷的主要因素。文件詳細討論了選擇偏倚、信息偏倚、時間相關偏倚、混雜和效應修飾等概念，并提出了相應的預防和控制措施。例如，在設計階段，應明確選擇標準，確保研究人群的代表性，并通過適當的方法減少偏倚和混雜的影響。

數據質量則是RWD用于監管決策的關鍵。文件提出了數據質量的兩個主要維度：可靠性和相關性。可靠性涉及數據是否準確、完整且可信；相關性則關注數據是否能夠滿足特定研究目標的需求。此外，文件還討論了多數據庫研究和數據鏈接中的數據質量問題，并建議使用數據質量框架來評估RWD的適用性。

統計分析方面，文件強調了模型規范、估計和精確度、時間依賴分析、分層分析、敏感性分析和補充分析的重要性，并提出了相應的建議。例如，在處理缺失數據時，應詳細描述管理方法，并考慮進行敏感性分析以評估假設對結果的影響。

FDA和國內相關指南

以“真實世界”、“非干預性研究”檢索識林數據庫，可以看到與該主題最為接近的指南是FDA發布于2024年3月的《真實世界證據：關于藥品和生物制品非干預性研究的考慮》征求意見稿。

兩篇指南在架構和技術要求上大體一致，側重有所不同。FDA更關注研究設計在實際監管決策中的適用性，同時注重數據來源的適用性，要求數據能夠支持特定的研究假設和問題，強調數據的可靠性和完整性，同時討論了數據鏈接的應用和數據模型的選擇。此外，FDA要求統計分析計劃中詳細說明主要分析和任何次要分析，包括樣本量計算、統計方法、處理混雜因素的方法以及處理缺失數據的計劃。

我國CDE針對真實世界數據和證據發布了多個指南（會員可點擊主題詞【真實世界】查閱），其中與臨床設計有關的是發布于2023年2月的《藥物真實世界研究設計與方案框架指導原則（試行）》。該指南將非干預性研究（又稱觀察性研究）和干預性研究（如實用型臨床）一并討論，并特別包括可觀察也可干預的單臂研究設計。因而CDE指南更為全面和系統，但就NIS這一種研究，針對性的具體細節要求相對較少。