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胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）已被證實具有很大治療潛力，包括降糖、減重，以及降低重大心血管不良事件風險和改善糖尿病患者腎臟預后。近期研究證據顯示，GLP-1RA或有益于改善射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）的患者的腎臟結局。部分大型臨床試驗亞組分析結果表明，GLP-1RA和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）聯合治療，可減少糖尿病患者心力衰竭住院和腎臟疾病復合事件發生率。在此基礎上加用非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）非奈利酮，可能進一步強化心腎保護作用，相關研究結果顯示，三聯治療預估可將心血管不良事件風險和慢性腎病進展風險分別降低35%和58%。但GLP-1RA+SGLT-2i+非奈利酮三聯療法的臨床效益及適用人群仍需更多研究驗證。

糖尿病是心血管疾病和慢性腎病最重要的危險因素之一。相比于無糖尿病患者，糖尿病患者罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險高出2~4倍。慢性腎病是糖尿病的主要微血管并發癥，會增加心血管疾病和死亡的風險。控制血糖水平有助于預防慢性腎病微血管并發癥和心血管事件的發生。對于糖尿病合并心血管疾病或存在多種心血管和腎臟風險的患者，GLP-1RA是治療可選擇用藥之一。

LEADER試驗納入了2型糖尿病合并心血管高風險的患者9340例，研究人員將患者隨機分配接受利拉魯肽或安慰劑治療。研究結果顯示，平均隨訪3.8年，相比于安慰劑組，利拉魯肽組患者的主要不良心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的復合終點）減少了13%（HR=0.87）。SUSTAIN-6試驗則顯示，在2型糖尿病合并心血管高風險患者中，相比于安慰劑組，司美格魯肽組（皮下注射，每周0.5 mg或1 mg）心血管不良事件風險降低26%（HR=0.74），卒中風險降低了26%。后續Harmony Outcomes、REWIND、AMPLITUDE-O等研究也證實了GLP-1RA在降低2型糖尿病合并心血管高風險患者心血管不良事件、心肌梗死和卒中風險方面的作用。

GLP-1RA不僅具有降糖的作用，也具有減重效應。SELECT試驗在肥胖[體重指數（BMI）≥27 kg/m²]合并心血管疾病但無糖尿病的患者中開展，探索使用GLP-1RA對于預防心血管事件發生的作用。研究結果顯示，在平均3.3年的觀察期內，相比于安慰劑，皮下注射司美格魯肽可使患者體重較基線降低9.39%、心血管不良事件風險降低20%（HR=0.80），尤其是心肌梗死風險降低28%（HR=0.72）。該研究結果提示，GLP-1RA心血管保護作用與減重相關，而非降糖作用。

薈萃分析結果表明，GLP-1RA可將糖尿病合并心血管高風險患者的心力衰竭住院率降低約10%。但關于GLP-1RA降低心力衰竭住院風險的研究結果并不完全一致。FIGHT試驗納入因急性心力衰竭住院的射血分數降低的心力衰竭患者300例。所有患者中位左心室射血分數為25%；82%患有缺血性心臟病、59%患有2型糖尿病。結果顯示，利拉魯肽組與安慰劑組死亡（HR=1.10）和心力衰竭再住院（HR=1.30）風險無顯著差異，不同糖尿病狀態亞組分析結果也相似。因此，關于射血分數降低的心力衰竭患者能否從GLP-1RA用藥中獲益，仍有待更多證據進行驗證。

GLP-1RA改善腎臟結局獲益的證據多來源于次要結局或探索性分析，其機制可能與大量蛋白尿進展抑制有關，但對其他臨床重要腎臟終點的影響尚不明確，包括腎小球濾過率（eGFR）下降速度、開始腎臟替代治療的時間等。FLOW試驗評估皮下注射司美格魯肽對2型糖尿病患者慢性腎病影響，研究納入患者3533例，隨機接受司美格魯肽或安慰劑治療。主要結局為首次腎功能衰竭的時間（持續eGFR<15 ml/min/1.73m²或開始慢性腎臟替代治療）。研究結果顯示，司美格魯肽組eGFR較基線下降≥50%或因腎臟或心血管原因死亡風險較低（HR=0.76）。腎臟替代治療的開始時間延遲，但未達到統計學意義（HR=0.84）。因此，司美格魯肽或可影響2型糖尿病合并慢性腎病患者的臨床腎臟終點。

一項比較GLP-1RA與SGLT-2i療效的薈萃分析中，納入5項GLP-1RA相關和3項SGLT-2i相關試驗，涉及77242例患者。與安慰劑組相比，GLP-1RA組的心血管不良事件風險降低了12%（HR=0.88），SGLT-2i組的心血管不良事件風險降低了11%（HR=0.89），這表明GLP-1RA和SGLT-2i降低心血管不良事件風險的程度相似。此外，多項薈萃分析結果顯示，無論是否患有糖尿病，SGLT2i在射血分數降低的心力衰竭和射血分數保留的心力衰竭中都能將心力衰竭住院降低約30%。

GLP-1RA聯合SGLT-2i能否進一步降低糖尿病患者的心血管和腎臟事件的發生？理論上來說是可行的，但尚缺乏相關試驗來直接驗證聯合療法的效果。

此前，AMPLITUDE-O試驗和Harmony Outcomes試驗分別有15.2%（n=618）和6.1%（n=575）的患者在基線時使用SGLT-2i。AMPLITUDE-O試驗事后分析發現，基線時SGLT-2i使用者和未使用者的心血管不良事件風險分別降低了30%和26%（HR=0.70和0.74，相互作用P=0.70）、心力衰竭住院風險分別降低了77%和30%（HR=0.23和0.70，相互作用P=0.35）、復合腎臟結局風險分別降低了48%和30%（HR=0.52和0.70，相互作用P=0.38）。Harmony Outcomes試驗事后分析未對腎臟結局進行探討，但也觀察到了類似的結果。DECLARE-TIMI 58試驗中，4.4%患者基線時使用GLP-1RA，結果顯示，SGLT-2i（達格列凈）可降低心血管不良事件、心力衰竭住院和復合腎臟結局的風險，這種作用與基線是否使用GLP-1RA無關。

從現有研究來看，GLP-1RA和SGLT-2i的作用機制基本上是獨立的，但仍需要進一步研究，以評估二者聯合治療是否能夠帶來更大的臨床益處。

FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD及FIDELITY試驗表明，非奈利酮可減少慢性腎病合并糖尿病患者的心血管和腎臟事件發生率，這主要得益于非奈利酮可降低心力衰竭住院風險。這3項大型臨床試驗的FINE-HEART匯總分析中，非奈利酮降低了心力衰竭住院、白蛋白尿進展復合終點（排除心血管事件影響）、心血管不良事件和全因死亡的風險。參與者中，基線分別有5.8%和8.9%的患者使用GLP-1RA和SGLT-2i，無論這些藥物的使用情況如何，非奈利酮對心血管死亡的治療效果都是一致的。非奈利酮對心血管和腎臟事件的臨床益處也不太可能受到GLP-1RA或SGLT-2i聯合治療的影響。但關于非奈利酮聯合GLP-1RA和SGLT-2i的附加作用的臨床證據仍然有限。

有學者將GLP-1RA、SGLT-2i和非奈利酮的相關臨床試驗數據進行交叉試驗分析，以估計三聯治療的效果。研究結果顯示，在糖尿病和蛋白尿患者中，相比于常規治療，三聯治療組的心血管不良事件、心力衰竭住院和慢性腎病進展的風險分別降低了35%（HRs=0.65）、55%（HRs=0.45）和58%（HRs=0.42）。從結果來看，潛在原因是GLP-1RA、SGLT-2i和非甾體MRA的作用機制通常互補和獨立、可能部分重疊。因此，這三類藥物結合時的效果可能相加。此外，研究還發現，對于50歲以上的患者，相比于單獨使用常規療法，采用三聯療法治療的患者心血管不良事件、心力衰竭住院和慢性腎病的無事件生存期分別延長了3.2年、3.2年和5.5年。這提示，相比傳統療法或單獨用藥，GLP-1RA、SGLT-2i和非奈利酮的三聯療法具有更強的心腎保護作用。鑒于現有證據，三聯療法有望提供額外的心臟保護，但需要開展進一步的隨機對照試驗，以明確三聯療法是否具有相加或協同作用。

聯合用藥可能進一步增強治療效果，根據患者情況選擇合適藥物是未來心血管-腎臟代謝綜合征領域的精準治療方向。2型糖尿病和/或肥胖患者可能受益于聯合用藥，并改善心血管和腎臟結局。GLP-1RA+SGLT-2i+非奈利酮的方案，可能在心血管和腎臟保護方面具有互補作用。

但治療策略的制定仍需考慮到以下幾方面的差異：1）明確從聯合治療中獲益的人群；2）明確加強治療的理想時機和優先級，因為目前的證據不足以彌補這一空白；3）患者接受聯合治療如何維持長期依從性和安全性。