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4月10日，FDA宣布計(jì)劃逐步取消單克隆抗體療法及其他藥物開發(fā)中的動(dòng)物試驗(yàn)要求，轉(zhuǎn)而采用更有效、更具人類相關(guān)性的人類替代方法。這一舉措標(biāo)志著藥物評(píng)價(jià)體系的轉(zhuǎn)變里程碑，有望加速藥物研發(fā)進(jìn)程、降低研發(fā)成本及藥品價(jià)格，同時(shí)減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的使用。受此消息影響，業(yè)界（尤其是CRO）眾說紛紜，股價(jià)震蕩，但監(jiān)管科學(xué)和政策的發(fā)展向來有跡可循，動(dòng)物試驗(yàn)替代早已在FDA和EMA的日程表中。

新型替代方法（NAMs）的引入

FDA將通過多種方法逐步減少、優(yōu)化甚至取代動(dòng)物試驗(yàn)，主要包括以下幾種：

• 基于人工智能（AI）的計(jì)算毒性模型：利用先進(jìn)的計(jì)算機(jī)模擬和人工智能技術(shù)，預(yù)測(cè)藥物在人體內(nèi)的行為。例如，軟件模型能夠模擬單克隆抗體在人體內(nèi)的分布情況，并基于其分布及藥物的分子組成可靠地預(yù)測(cè)副作用，從而大幅減少對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的需求。

• 基于人類細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室模型：推廣使用實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人類“類器官”和器官芯片系統(tǒng)，這些模型能夠模擬人體器官（如肝臟、心臟和免疫器官）的功能，用于測(cè)試藥物的安全性。與動(dòng)物模型相比，這些人類基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ涂梢愿苯拥胤从橙梭w對(duì)藥物的反應(yīng)，揭示在動(dòng)物身上可能被忽視的毒性效應(yīng)。

• 利用其他國(guó)家的真實(shí)世界安全數(shù)據(jù)：對(duì)于已在其他國(guó)家（具有相當(dāng)?shù)谋O(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)）進(jìn)行過人體研究的藥物，F(xiàn)DA將開始使用這些預(yù)先存在的真實(shí)世界安全數(shù)據(jù)來評(píng)估藥物的療效，進(jìn)一步減少對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的依賴。

FDA早已在行動(dòng)

FDA的計(jì)劃在CRO業(yè)界和資本市場(chǎng)引發(fā)極高關(guān)注，但其實(shí)并非突然為之。

發(fā)布于2021年1月的報(bào)告《推進(jìn)的新的替代方法》（Advancing New Alternative Methodologies at FDA）顯示，F(xiàn)DA在替代動(dòng)物測(cè)試方法的探索上已走過多年歷程。2010年，F(xiàn)DA加入由美國(guó)環(huán)境保護(hù)署（EPA）、國(guó)家環(huán)境健康科學(xué)研究所（NIEHS）和國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)推進(jìn)中心（NCATS）組成的Tox21聯(lián)盟，旨在通過開發(fā)快速替代方法推動(dòng)毒理學(xué)安全測(cè)試的變革。2012年，F(xiàn)DA與國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局（DARPA）合作，支持開發(fā)人體器官芯片技術(shù)，用于評(píng)估公共衛(wèi)生緊急情況下的醫(yī)療對(duì)策。2017年，F(xiàn)DA發(fā)布預(yù)測(cè)性毒理學(xué)路線圖，為新興毒理學(xué)方法和新技術(shù)的發(fā)展與評(píng)估提供框架。2019年，F(xiàn)DA成立替代方法工作組，致力于推動(dòng)替代方法在監(jiān)管測(cè)試中的應(yīng)用。

在報(bào)告中，F(xiàn)DA識(shí)別的替代技術(shù)包括：

• 系統(tǒng)生物學(xué)（Systems Biology）：通過評(píng)估細(xì)胞和組織對(duì)藥物的反應(yīng)，研究整個(gè)生物體的反應(yīng)。

• 工程組織（Engineered Tissues）：使用支架和細(xì)胞構(gòu)建具有生物活性的組織。

• 人工智能（Artificial Intelligence, AI）：利用計(jì)算機(jī)模擬和數(shù)據(jù)分析來預(yù)測(cè)藥物的毒性。

• 替代生物模型：如斑馬魚（Zebrafish）和秀麗隱桿線蟲（C. elegans）等非哺乳動(dòng)物模型。

• 微生理系統(tǒng)（Microphysiological Systems, MPS）：包括器官芯片（Organs-on-chips），這些系統(tǒng)能夠在微小的環(huán)境中模擬特定組織或器官的功能。

兩大評(píng)價(jià)中心也在分頭行動(dòng)，CDER在評(píng)估微生理系統(tǒng)（器官組織芯片系統(tǒng)）作為細(xì)胞培養(yǎng)平臺(tái)方面取得顯著進(jìn)展，研究人員正在將這些平臺(tái)應(yīng)用于肝臟和心臟系統(tǒng)，并計(jì)劃擴(kuò)展到其他器官或組織類型，如腎臟、肺和腸道。此外，CDER還在研究利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）分化細(xì)胞的質(zhì)量控制參數(shù)，以提高這些平臺(tái)在藥物研發(fā)中的性能。

CBER在多個(gè)領(lǐng)域推動(dòng)替代動(dòng)物測(cè)試方法的應(yīng)用。例如，參與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化與技術(shù)研究院（NIST）主辦的關(guān)于下一代測(cè)序檢測(cè)生物制品中病毒外源性因子的研討會(huì)，推動(dòng)用下一代測(cè)序技術(shù)替代動(dòng)物依賴的檢測(cè)方法。此外，CBER還參與了關(guān)于非動(dòng)物替代方法用于狂犬病病毒疫苗效力測(cè)試的研討會(huì)，推動(dòng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

FDA又于2024年10月發(fā)布報(bào)告《在未來監(jiān)管決策中整合新型替代方法的可行方案》（Potential Approaches to Drive Future Integration of New Alternative Methods for Regulatory Decision-Making），提出了六項(xiàng)關(guān)鍵建議，旨在推動(dòng)NAMs的廣泛應(yīng)用和監(jiān)管決策的改進(jìn)：

• 創(chuàng)建一個(gè)中央辦公室，負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)和推動(dòng)NAMs在FDA內(nèi)部的優(yōu)先級(jí)排序和實(shí)施。這將向利益相關(guān)者和合作伙伴表明FDA對(duì)NAMs的承諾和推動(dòng)變革的決心。

• 制定能夠展示FDA在NAMs領(lǐng)域投資影響的指標(biāo)，以便更好地理解和溝通NAMs的進(jìn)展。

• 制定一個(gè)適用于所有FDA部門的NAMs資格框架，確保這些方法在監(jiān)管決策中的科學(xué)有效性和適用性。

• 為依賴NAMs展示產(chǎn)品功效和安全性的申請(qǐng)建立透明且科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶徳u(píng)流程。

• 識(shí)別并投資于那些能夠顯著影響監(jiān)管決策的高影響力NAMs項(xiàng)目。

• 為FDA內(nèi)部提供一個(gè)集中的NAMs數(shù)據(jù)庫(kù)，以便更好地管理和利用這些方法。

最新發(fā)布的《減少臨床前安全性研究中動(dòng)物試驗(yàn)的路線圖》（Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies）中，F(xiàn)DA擬在短期計(jì)劃（1年內(nèi)）啟動(dòng)一個(gè)試點(diǎn)項(xiàng)目，允許選定的單克隆抗體開發(fā)者使用主要基于非動(dòng)物的測(cè)試策略，并舉辦公眾研討會(huì)，討論路線圖并收集利益相關(guān)者的反饋意見。在中期計(jì)劃（3年內(nèi)），F(xiàn)DA將調(diào)查國(guó)際人類藥物毒性數(shù)據(jù)在美IND申請(qǐng)中的使用情況，擬創(chuàng)建一個(gè)開放獲取的國(guó)際藥物毒性數(shù)據(jù)存儲(chǔ)庫(kù)，涵蓋動(dòng)物和人類的數(shù)據(jù)。長(zhǎng)期目標(biāo)（3-5年）則是將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)作為例外而非常規(guī)要求，使NAMs成為臨床前安全性和毒性測(cè)試的主要方法。

EMA的替代方法指南已在路上

EMA在2 月 13 日發(fā)布了題為“當(dāng)前人用藥監(jiān)管檢測(cè)要求和實(shí)施 3R（替代、減少、優(yōu)化）機(jī)會(huì)”的思考性文件，系統(tǒng)梳理了制藥商可用的非動(dòng)物替代測(cè)試方法，旨在推動(dòng)減少、優(yōu)化和替代藥物研發(fā)中的動(dòng)物試驗(yàn)。

該文件是對(duì) 2018 年版本的更新，并與國(guó)際 3R 原則行動(dòng)相呼應(yīng)。EMA 表示，文件將"鼓勵(lì)申辦人開發(fā)新型 3R 方法并提交監(jiān)管審評(píng)"，同時(shí)作為 2016 年《3R 測(cè)試方法監(jiān)管接受原則指南》的后續(xù)補(bǔ)充，進(jìn)一步完善監(jiān)管框架。

思考性文件以表格形式系統(tǒng)呈現(xiàn)了 EMA 各工作組管轄領(lǐng)域內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)的監(jiān)管要求及 3R 替代方案，涵蓋人用藥品委員會(huì)（CHMP）、獸藥委員會(huì)（CVMP）、歐洲藥典委員會(huì)，以及非臨床工作組、生物類似藥工作組、生物制品工作組、疫苗工作組和先進(jìn)療法委員會(huì)（CAT）的具體規(guī)范。

EMA識(shí)別的一些重點(diǎn)替代技術(shù)示例包括：

• 內(nèi)毒素檢測(cè)革新：CHMP/CVMP 質(zhì)量工作組與歐洲藥典委員會(huì)批準(zhǔn)使用重組因子C（rFC）法替代鱟血檢測(cè)注射劑內(nèi)毒素，減少對(duì)瀕危鱟的依賴。

• 熱原試驗(yàn)轉(zhuǎn)型：兔熱原試驗(yàn)（RPT）被單核細(xì)胞激活試驗(yàn)（MAT）全面取代，新規(guī)將于2025年7月實(shí)施，相關(guān)藥典章節(jié)將于2026年廢止。

• 放射性藥物優(yōu)化：锝（99m TC）系列注射劑等放射性藥品的生理分布研究取消嚙齒類動(dòng)物試驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)通過合成工藝控制替代活體實(shí)驗(yàn)。

EMA也是準(zhǔn)備從單克隆抗體入手。思考性文件特別指出，生物類似藥開發(fā)中動(dòng)物試驗(yàn)的價(jià)值有限，EMA 已于4月1日發(fā)布《關(guān)于在生物類似藥開發(fā)中采用定制的臨床方法的思考性文件》Reflection paper on a tailored clinical approach in biosimilar development，擬進(jìn)一步減少非必要活體研究。在先進(jìn)療法領(lǐng)域，建議采用基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估策略，結(jié)合類器官、芯片器官等體外模型替代傳統(tǒng)動(dòng)物模型。