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GLP-1的卷已逐漸從1.0邁入2.0。禮來在2024年報中透露，為避免經歷替爾泊肽上市初期的缺貨窘境，公司在研GLP-1新藥庫存總額已達5.48億美元，主要為Orforglipron，其有望成為首款上市的口服小分子GLP-1藥物。

3月，諾和諾德先是公布在研司美格魯肽和新型胰淀素類似物Cagrilintide的復方制劑藥物CagriSema的第二項關鍵性試驗數(shù)據(jù)，平均減重15.7%，但遠低于首項試驗22.7%的減重效果。3月24日，其與聯(lián)邦制藥達成總價值20億美元的交易，獲得后者GLP-1/GIP/GCG三靶點激動劑UBT251的海外權益。

大廠們在二代新藥開卷，其他企業(yè)也在跟進。隨著超過300個GLP-1相關管線藥物涌入賽道，同質化競爭日益加劇。這一賽道的研發(fā)如何避免無效內卷？

GLP-1受體激動劑的療效已得到驗證，但胃腸道不良反應（如惡心、嘔吐、腹瀉）發(fā)生率高達40%~70%，導致患者依從性下降。臨床試驗中，患者因無法耐受副作用而中斷治療的比例也是居高不下。如何在保證療效的前提下優(yōu)化安全性，成為藥物開發(fā)的新挑戰(zhàn)。

藥物開發(fā)人員正在通過多種關鍵策略改善不良反應：

首先，通過劑量優(yōu)化策略可逐步遞增劑量（滴定給藥）降低初期不良反應。例如，諾和諾德在司美格魯肽的用藥方案中設計了從0.25mg逐步提升至2.4mg的階梯式方案，使患者逐漸適應藥物反應。

其次，聯(lián)合療法也在探索中，將GLP-1受體激動劑與其他機制藥物聯(lián)用，以降低單藥劑量。

此外，通過新一代分子設計進行結構修飾提高靶向性也是降低安全性的方法之一。

多靶點激動劑通過同時作用于多個代謝相關受體，可突破單靶點藥物的療效天花板。例如，禮來的替爾泊肽（GLP-1/GIP受體雙靶點）已證實其21%的體重降幅優(yōu)于單靶點藥物。

禮來還正在探索GLP-1、GIP和胰高血糖素（GCG）受體三靶點激動劑Retatrutide（LY3437943）開發(fā)。

公司2024年公布的Ⅱ期試驗臨床結果顯示，接受12mg劑量Retatrutide肥胖或超重成人患者在經過24周的治療后，有83%患者體重至少下降15%。安全性方面，Retatrutide組最常見的不良事件為胃腸道不良事件，與劑量相關，嚴重程度大多為輕至中度，采用較低的起始劑量可得到部分緩解。

Biomed Industrie公司開發(fā)的NA-931是全球首個靶向胰島素樣生長因子1（IGF-1）、GLP-1、GIP和GCG四種主要激素受體的激動劑，其中IGF-1在能量代謝和機體成分調節(jié)中起關鍵作用，從而實現(xiàn)減重不減肌的效果。

此外，IGF-1聯(lián)合GLP-1和GIP已被證明在飲食和運動的輔助治療下對非糖尿病肥胖患者的體重減輕有效。去年10月，NA-931的Ⅰ期臨床試驗達到頂線結果，每日一次的口服藥相較于安慰劑能達到減重6.4%~5.1%，最長持續(xù)28天。

目前，多靶點藥物研發(fā)已形成“雙靶點→三靶點→多激素協(xié)同”的遞進式創(chuàng)新路徑。然而，靶點數(shù)量的增加也可能帶來不可預測的脫靶效應。例如，輝瑞曾因GLP-1/GCG雙靶點藥物PF-06954522的肝毒性問題終止開發(fā)。因此，靶點選擇的科學性與分子設計的精準性將是成敗關鍵。

盡管注射型GLP-1受體激動劑占據(jù)減肥市場主流，但患者對口服劑型的偏好依然具有需求。開發(fā)高效口服制劑不僅能擴大患者群體，還可通過每日用藥提升長期依從性。

例如，諾和諾德的口服司美格魯肽（Rybelsus）作為首個口服GLP-1藥物，其肥胖適應癥Ⅲ期試驗顯示68周內減重15.1%，與注射劑型療效相當。其核心技術在于采用SNAC遞送系統(tǒng)，通過暫時升高胃部pH值促進藥物吸收。

禮來的Orforglipron作為小分子非肽類GLP-1受體激動劑，其Ⅱ期試驗中36周減重14.7%，且無需冷藏儲存，極大提升了用藥便利性。

輝瑞的Danuglipron采用獨特的緩釋技術，每日一次給藥即可維持血藥濃度，Ⅱ期數(shù)據(jù)顯示24周減重12.3%。

但需指出的是，口服藥物的生物利用度低、胃腸道降解等仍是技術難點。未來，創(chuàng)新遞送技術的應用有望加速這類制劑商業(yè)化進程。

提高患者便利性是減肥領域另一個關注重點。正在開發(fā)的長效制劑（例如每周一次甚至每月一次）可以提高依從性和患者滿意度。長效制劑尤其適用于需長期管理的慢性肥胖患者。

例如，派格生物醫(yī)藥開發(fā)的維培那肽注射液（PB-119）為一周一次注射的長效GLP-1受體激動劑，通過聚乙二醇化（PEG）技術修飾，保留GLP-1多肽的高生物活性的同時，實現(xiàn)低劑量高效能的目的。該藥在中國用于治療2型糖尿病的新藥上市申請（NDA）已于2023年9月獲國家藥監(jiān)局受理；用于超重或肥胖適應癥的研究已進入Ⅰ期臨床試驗。

今年2月，華東醫(yī)藥研發(fā)的創(chuàng)新多肽類人GLP-1/GIP受體雙靶點長效激動劑HDM1005注射液在中國Ⅰa和Ⅰb期臨床試驗中取得了積極結果。在Ⅰb期中，經過4周治療，0.5~4.0mg組在第29天時的體重平均下降幅度為4.79~7.76kg（6.12%~10.29%），并且在停止治療后4周體重下降仍可維持。

Metsera公司超長效皮下注射GLP-1受體激動劑MET-097i也在今年1月一項Ⅱa期試驗中獲得積極數(shù)據(jù)：在試驗12周，患者的體重降幅最高可達20%，且藥代動力學結果顯示該藥物具有每月一次給藥潛力。目前，MET-097i針對肥胖或超重患者的Ⅱ2b期試驗已完成入組，預計將在2025年中期獲得頂線數(shù)據(jù)。

GLP-1受體激動劑的作用機制不僅限于糖尿病和體重控制，其對心血管、腎臟、神經系統(tǒng)的保護效應已獲多項研究證實。

去年12月，F(xiàn)DA已批準禮來替爾泊肽作為首個也是唯一用于治療中重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）合并肥胖癥成人患者的處方藥。

諾和諾德的SELECT試驗顯示，司美格魯肽可降低心血管事件風險20%；而勃林格殷格翰的Survodutide（GLP-1/GCG）正在開展代謝相關脂肪性肝炎（MASH）的Ⅲ期試驗，其Ⅱ期數(shù)據(jù)顯示肝纖維化改善率達51%。此外，也有GLP-1藥物探索對阿爾茨海默病的潛在療效。

李勇 編譯

在藥物開發(fā)領域，GLP-1療法的故事似曾相識：歷經多年研究后迎來突破，龍頭企業(yè)搶占市場，數(shù)十億美元收入涌入，追隨者爭相分一杯羹。這正是十年前PD-1抑制劑重新定義癌癥治療的劇本。然而，行業(yè)專家提醒，PD-1領域的教訓可能為GLP-1熱潮敲響警鐘——許多押注“Fast Follow”策略的公司終將失敗。

盡管腫瘤學是過去十年研發(fā)的主戰(zhàn)場，但涌入GLP-1賽道的生物技術公司和大型藥企數(shù)量遠超PD-1時代，GlobalData分析師AkashPatel指出，“GLP-1高效療法的競爭已白熱化。”

PD-1：兩強爭鋒

默沙東的Keytruda（2014年首個獲FDA批準PD-1藥物）與百時美施貴寶（BMS）的Opdivo（2014年12月獲批）的競爭是經典案例。

起初，Opdivo憑借更廣適應癥占據(jù)銷售優(yōu)勢（2015年銷售額9.42億美元vs Keytruda 5.66億美元），但默沙東通過精準的臨床試驗設計和肺癌適應癥獲批實現(xiàn)逆襲。至2024年，Keytruda以294億美元登頂全球藥物銷售榜，而Opdivo僅以93億美元位列第九。

其他PD-1玩家如羅氏的Tecentriq（2024年銷售額41億美元）和阿斯利康的Imfinzi（47億美元）通過差異化適應癥分得市場。

然而，失敗者眾多：輝瑞的Bavencio因銷售低迷被迫歸還權益，諾華的Tevimbra合作終止。小型生物技術公司試圖通過聯(lián)合療法突圍，但多數(shù)因療效不足折戟（如Nektar公司與BMS的失敗合作）。

GLP-1：差異布局

不管是何賽道，總有人失意有人得意。但GLP-1競爭者與PD-1藥物在市場競爭中挑戰(zhàn)截然不同（對比詳見附表）。

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