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雌激素受體（ER）信號在乳腺癌發(fā)生中的作用已被證實。幾十年來，內(nèi)分泌治療一直是ER陽性晚期或轉移性乳腺癌患者的主要治療方法。芳香化酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節(jié)劑和選擇性ER降解劑（SERD）成為ER陽性乳腺癌患者治療策略的組成部分。然而由于耐藥性等的存在，這一患者群體仍然存在未被滿足的臨床需求。E3連接酶嵌合降解代表了一項技術進步，有潛力誘導有效和更深的ER降解。

AC699正是一款靶向ERα的新型嵌合降解物。它通過將ER配體有效地連接到E3連接酶招募配體上，使ERα靠近E3連接酶，導致ERα的泛素化和隨后的降解。嵌合ER降解物具有降解ER蛋白的獨特優(yōu)勢，而避免了激活ER信號的風險。此外，這些分子不會與目標蛋白一起降解，從而允許它們在細胞內(nèi)有效地循環(huán)利用。這種直接機制使得嵌合ER降解物能夠實現(xiàn)更強的ER降解，并且特異性更高。

2024年8月，冰洲石生物宣布AC699獲FDA授予快速通道資格，用于ER陽性、HER2陰性、ESR1突變的晚期或轉移性乳腺癌，這些患者在至少1種內(nèi)分泌基礎治療中或之后疾病進展。

在2024年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上，研究人員公布了AC699治療晚期或轉移性乳腺癌的1期臨床研究結果。截至數(shù)據(jù)截止，共有22名患者在3個劑量組（100，200和300mg）中接受了AC699治療。患者的中位年齡為61歲，既往治療的中位線為5（范圍2-10）。先前的治療包括CDK4/6抑制劑（100%）、芳香化酶抑制劑（91%）、氟維司汀（82%）、新型口服SERD或共價拮抗劑（SERCA）（23%）和ER嵌合降解劑（14%）。沒有劑量限制性毒性、劑量減少或治療相關不良反應的停藥，也沒有達到最大耐受劑量。

有效性方面，在12例可評估患者中，4例（33%）獲得部分緩解（PR），包括病情穩(wěn)定≥24周患者在內(nèi)的臨床獲益率（CBR）為42%（5/12）。在確認ESR1突變的可評估患者亞組中，ORR為67% (4/6)，CBR為83%(5/6)，中位治療時間為168天（范圍56-336），7例患者中有4例仍接受AC699治療。研究人員認為，AC699的安全性、耐受性和抗腫瘤活性良好，劑量高達300mg，可每日一次口服。

本次這款創(chuàng)新降解劑在中國獲批臨床，意味著該產(chǎn)品即將在中國啟動臨床研究。

參考資料：

[1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng). Retrieved Apr 8，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2]Accutar Biotechnology Receives FDA Fast Track Designation for AC699 in ER+ / HER2- Breast Cancer. Retrieved Aug 14, 2024 from https://www.accutarbio.com/accutar-biotechnology-receives-fda-fast-track-designation-for-ac699-in-er-her2-breast-cancer/

[3]Preliminary results from a phase 1 study of AC699, an orally bioavailable chimeric estrogen receptor degrader, in patients with advanced or metastatic breast cancer. Retrieved May 29, 2024 from https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3074