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2025 年 4 月，FDA采取一項罕見舉措，通知要求多家藥企重新進行由一家印度CRO 進行的治療等效性研究。

Raptim 是一家位于印度孟買的CRO。在 2023 年 4 月的檢查中，FDA 檢查員在其設施中發現了“嚴重不可接受的情形”（significant objectionable conditions），并得出結論認為該公司在多個研究中為多個受試者和樣本偽造了數據。

FDA 在通知中明確指出，Raptim 進行的體外研究不可接受，如果這些研究是藥品批準所必需的，則必須在沒有數據可靠性問題的研究場所重新進行。對于涉及 Raptim 進行的體內研究的申請，FDA 將在審評過程中逐案處理。申請人可以通過以下方式解決研究問題：提供額外信息以證明研究數據仍然可靠；重新分析研究樣本并重新進行統計分析以證明生物等效性；或者開展新的研究。

FDA 還要求相關藥企在 30 天內向 FDA 回復其計劃，是重新在沒有數據可靠性問題的場所進行研究以在未來一年內提交補充申請，還是自愿請求撤銷受影響的 ANDA 或 NDA 的批準。對于已經批準上市的相關藥品，FDA 計劃將其在橙皮書中的評級從“A”（治療等效）更改為“BX”（數據不足以確定治療等效），直到企業提交新的數據并通過 FDA 審查。這意味著這些藥品雖然仍然可以被處方，但不再被推薦在藥房自動替換品牌藥。

FDA的發現與結論

3月27日，FDA發出無標題信詳細闡述了對其數據可靠性的調查結果。

FDA 于 2023年4月24日至28日對 Raptim 位于印度納維穆姆巴伊的設施進行了檢查。此次檢查是 FDA 生物研究監測計劃（BIMO）的一部分，目的是評估研究的開展情況，確保受試者的權利、安全和福利得到保護，并確保數據的科學有效性和準確性。檢查結束后，FDA 向 Raptim 發出了483，并在2024年8月6日發出了一般通信（GCL），要求 Raptim 對其數據造假的指控做出回應。然而，Raptim 的回應未能充分解決 FDA 的數據可靠性問題，最終導致了此次無標題信函的發出。

FDA 在檢查中發現，Raptim 在多個體外和體內生物等效性（BE）研究中可能存在數據造假行為。具體發現項包括：

• 重復使用樣本：Raptim 被發現將單一供體的樣本重新分析或重復使用，并將其結果記錄為來自不同供體樣本的結果。例如，在兩項不同的研究中，多個供體樣本的體外滲透研究結果幾乎完全相同。

• 數據異常：FDA 的數據分析發現，Raptim 提交的體外研究數據中存在大量異常情況，例如多個獨立測試和參考產品重復樣本之間的藥物濃度曲線高度相似，這種相似性在正常生理變異范圍內是不合理的。

• 回顧性拒絕有效數據：Raptim 在某些體內研究中，回顧性地拒絕了符合預設接受標準的有效數據，允許對樣本進行重復測試，直到獲得期望的結果。

• 質量控制問題：Raptim 的質量控制系統未能識別或解決不同研究中不同供體樣本之間的高度相似性問題，這進一步削弱了其研究數據的可信度。

基于上述發現，FDA 得出結論：Raptim 提交的數據不可靠，且該公司在體外研究中提交了虛假信息。

WHO最近檢查通過，而FDA歷次檢查也通過

對于上述缺陷，有豐富質量管理經驗的識林讀者也許可以讀出來，比起個別的違規行為，更像是嚴重的系統性合規缺陷。

然而，在識林數據庫檢索Raptim，可以看到WHO曾于3月更新一份公共檢查報告（WHOPIR），公示了2024年5月27日至30日對Raptim的一次常規檢查的結果。

此次檢查全面涵蓋了公司的歷史、臨床研究表現、知情同意過程、倫理委員會批準和通信、測試物品的可追溯性、分發和存儲、研究中收集的生物（血漿）樣本的處理、設備校準、員工培訓、計算機控制等等。此外，還審查了分析操作，包括人員資質、方法驗證和分析測試中使用的程序。盡管報告長達20頁，但主要內容都是檢查的過程敘述，而不是描述具體缺陷。

最終WHO認定 Raptim 在檢查的各個領域均達到了 WHO 的GCP、GLP和 BE 指南的可接受合規水平。并且確認，在發布報告之前，檢查中發現的所有不符合項均已得到滿意地解決。該報告結果有效期3年。

再查識林483數據庫（截圖如下），FDA暫未公布上述最近一次檢查的483，但Raptim接受過多次檢查，均為通過，甚至最近3次均是所謂“零483”（即無行動指示，NAI），最多只是獲得自愿行動指示（VAI）結果，即視為通過。

印度CRO近年來屢屢觸犯合規底線，甚至導致印度政府強行要求CRO注冊從而應對行業公信力缺失的問題。Raptim從2022年的“零483”到2023年的“數據欺詐”，但又能在2024年順利通過WHO檢查，其中體現出的監管檢查與質量體系的種種問題，值得我國業界關注和思考。