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截圖來源：CDE官網(wǎng)

近年來，針對ER的蛋白降解療法開始成為重要的乳腺癌治療模式。選擇性雌激素受體降解劑（SERD）與ER結(jié)合后通過引發(fā)ER的結(jié)構(gòu)變化，使得細胞里的E3泛素連接酶能更好地識別ER，并在其表面打上“垃圾”標簽，最終使ER被送到細胞的蛋白酶體中降解。

Imlunestrant正是一款可穿越血腦屏障的小分子SERD藥物。它的設(shè)計目標是無論ESR1突變狀態(tài)如何，均能夠在整個給藥期間持續(xù)抑制ER靶點的活性。ESR1突變是乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥的主要變異形式，在晚期乳腺癌患者，尤其是曾接受芳香化酶抑制劑治療的患者中發(fā)生率高達20%~50%。

既往1期EMBER研究結(jié)果顯示，imlunestrant無論是單藥治療還是與阿貝西利（abemaciclib，一種已在包括中國在內(nèi)全球多地上市的CDK4/6抑制劑）聯(lián)用，均可在ER+患者中顯示出低毒性、良好藥代動力學和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

2024年12月，禮來宣布其3期臨床試驗EMBER-3的積極結(jié)果。EMBER-3是一項3期隨機、開放標簽試驗，旨在評估imlunestrant、研究者選擇的標準內(nèi)分泌治療（SOC ET）以及imlunestrant聯(lián)合CDK4/6抑制劑阿貝西利在ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效與安全性。這些患者的疾病在使用芳香化酶抑制劑治療后（有或無CDK4/6抑制劑）出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病出現(xiàn)進展。該試驗共入組了874名成年患者?；颊弑浑S機分配接受imlunestrant單藥、SOC ET（氟維司群或依西美坦）或imlunestrant聯(lián)合阿貝西利治療。

分析顯示，與SOC ET相較，imlunestrant顯著改善了ER+、HER2-晚期乳腺癌患者的無進展生存期（PFS），將疾病進展或死亡的風險降低了38%，這些患者攜帶ESR1突變并在之前使用芳香化酶抑制劑（AI）治療后出現(xiàn)進展。詳細研究結(jié)果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》，并在圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）中公布。

具體而言：

• Imlunestrant對比SOC ET：在攜帶ESR1突變的患者中，imlunestrant顯著改善了患者的PFS。接受imlunestrant治療患者的中位PFS為5.5個月，而接受SOC ET治療患者的PFS為3.8個月。而imlunestrant組患者的總緩解率（ORR）為14%，SOC ET組則為8%。在所有患者中，imlunestrant組與SOC ET組患者的中位PFS分別為5.6個月和5.5個月。

• Imlunestrant與abemaciclib聯(lián)合療法對比imlunestrant單藥：聯(lián)合療法顯著改善所有患者的PFS，聯(lián)合療法組患者的中位PFS為9.4個月，而接受單藥治療患者的中位PFS為5.5個月。聯(lián)合療法對患者的PFS益處在所有患者亞群中表現(xiàn)一致，無論患者是否攜帶ESR1或PI3K信號途徑的突變，以及無論患者之前是否曾接受CDK4/6抑制劑治療。聯(lián)合療法與單藥組患者的ORR分別為27%與12%。

除了EMBER-3，imlunestrant還正在針對早期乳腺癌患者的3期輔助治療試驗EMBER-4中接受評估，預(yù)計將在全球范圍內(nèi)招募6000名患者。

在中國，根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺官網(wǎng)，禮來針對在中國開展了兩項3期臨床研究，包括EMBER-3研究，以及在早期乳腺癌受試者中比較Imlunestrant和標準內(nèi)分泌治療的研究（EMBER-4研究）。

本次這款降解劑新藥在中國申報上市，意味著其臨床研發(fā)進程迎來新的進展。

參考資料：

[1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng). Retrieved Apr 8，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2] Lilly's Imlunestrant, an Oral SERD, Significantly Improved Progression-Free Survival as Monotherapy and in Combination with Verzenio® (abemaciclib) in Patients with ER+, HER2- Advanced Breast Cancer. Retrieved December 11, 2024 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-imlunestrant-oral-serd-significantly-improved-progression

[3]禮來官網(wǎng).From https://www.lilly.com/innovation/clinical-development-pipeline#