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非臨床安全性試驗是確保新藥安全進入人體試驗的關鍵環節。傳統的非人靈長類動物（NHPs）試驗面臨著諸多挑戰，包括高昂的成本、復雜的倫理問題以及與人類生理差異等因素。如今，歐盟的一項創新計劃：NHPig項目正在穩步推進中，致力于通過引入小型豬（mini-pigs）和微型豬（micro-pigs）作為替代模型，有望為非臨床藥物開發領域帶來變革。

NHPig項目是一項由歐盟和業界共同資助的公共私營合作計劃，于2024年10月1日正式啟動。項目不僅響應了歐盟立法中關于在研究中替代、減少和優化動物使用的“3R”原則，還特別強調了限制非人靈長類動物的使用。

NHPig的進展與目標

NHPig項目目前進展順利，預計將在近期達成第一個里程碑——建立詳細的小型豬繁殖和運輸計劃。未來，項目還將開展一系列研究工作，預計完成五個科學工作包，專注于以下關鍵領域：

• 創建一個數據庫和IT平臺，用于跨物種比較小型豬和微型豬的數據。

• 對人源化IgG1/4小型豬和微型豬進行表征，研究它們對人類治療性抗體的耐受性，并探索這些豬模型在非臨床安全性測試中的可行性。

• 建立野生型和基因改造的小型豬和微型豬的生物樣本庫，收集多組學數據，用于生物標志物的發現和安全性/有效性評估，包括使用AI驅動的分析方法。

• 表征豬的免疫系統和對人類治療性藥物的免疫反應，擴展豬的工具，并進一步開發體外豬源模型以減少藥物開發中的動物使用。

• 通過開發和驗證符合監管要求的AI集成數字解決方案來增強臨床前毒理學研究，這些解決方案能夠客觀測量臨床相關的生物標志物。

此外，項目還計劃開發、驗證和實施生物傳感器、醫療設備和智能動物房，以實現涉及小型豬的藥物安全性研究中的自動化數據收集和分析。

采用小型豬的優勢與挑戰

2024年發表于《監管毒理學與藥理學》（Regulatory Toxicology and Pharmacology）期刊上的研究文章《小型豬用于非臨床藥物開發的機會與挑戰》（Opportunities and challenges for use of minipigs in nonclinical pharmaceutical development: Results of a follow-up IQ DruSafe survey）對其優勢與挑戰做了概述。

小型豬作為非臨床研究中的大動物模型，其優勢主要體現在與人類的解剖學和生理學高度相似性，在模擬人類疾病和評估藥物反應方面具有顯著的潛力。此外，小型豬的飼養成本相對較低，操作更簡便，更具成本效益。同時，小型豬在倫理考量上可能更受青睞，因為它們與人類的親緣關系較遠，且不被視為伴侶動物。隨著基因編輯技術的發展，通過改造小型豬以攜帶人類特定基因，可以進一步降低對全人源或人源化抗體的免疫原性風險，這為生物藥的研究提供了新的可能。

同時，小型豬在非臨床研究中的應用也面臨挑戰。首先，與小型嚙齒類動物相比，小型豬需要更多的供試品，這可能會增加研發成本。其次，目前缺乏專門為小型豬開發的試劑和毒性生物標志物，這限制了它們在某些特定研究領域的應用。此外，與犬和非人靈長類動物相比，小型豬的歷史對照數據較少，這可能影響研究結果的解釋和比較。技術能力和知識經驗的不足也是小型豬研究中的一個挑戰，一些公司對于合同研究組織（CROs）進行小型豬研究的能力和經驗尚未建立信任。最后，小型豬在評估某些模態和特定給藥途徑的研究中可能存在局限性，尤其是在胚胎-胎兒發育（EFD）研究方面，由于小型豬胎盤對大分子的通透性有限，它們不適合作為評估大分子藥物胚胎-胎兒發育毒性的模型。