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3月20日，歐洲藥品管理局（EMA）的人用藥品委員會（CHMP）發布了首個基于人工智能（AI）的創新藥物開發方法的資格認定意見。這一AI工具名為AIM-NASH，它能夠幫助病理學家分析肝臟活檢掃描圖像，以確定代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH，此前稱為非酒精性脂肪性肝炎，NASH）的嚴重程度。

MASH是一種脂肪在肝臟中積聚導致炎癥、刺激和疤痕形成的疾病，與肥胖、2型糖尿病、高血壓、異常膽固醇和腹部脂肪有關。目前，MASH的診斷通常依賴于肝臟活檢，即從肝臟中取出小塊組織以確認炎癥和疤痕的存在。然而，由于病理學家對活檢樣本的炎癥或疤痕嚴重程度的評估可能存在差異，這導致了MASH/NASH臨床試驗中存在較高的變異性。AIM-NASH工具的出現有望提高臨床試驗的可靠性和效率，減少疾病活動度（炎癥和纖維化）測量中的變異。

CHMP在經過公開征求意見后，發布了對AIM-NASH工具的資格認定意見，這意味著該委員會明確表示可以接受該工具生成的證據作為未來申請中的科學證據。作為首個歐美監管官方公開認定的AI臨床試驗診斷工具，這將成為AI用于藥品審評決策的里程碑。

但這個里程碑來之不易。資格認定意見長達71頁，不亞于一篇頂刊AI技術研究論文，從該工具的使用流程，回溯其模型開發、工具驗證、臨床驗證，且提供案例分析，全方位闡述監管的考量。AI工具該如何取信于人，該文件值得致力于AI應用和監管的業界人士仔細研究。

原理和使用流程：與人類病理學家的高效協作

該工具的技術平臺包括全切片圖像（WSI）掃描儀、AISight臨床試驗平臺以及符合歐盟數據保護法規（GDPR）的信息安全管理系統。活檢組織樣本在篩選時（或根據試驗方案在批準的時間窗口內）以及隨訪期間收集，需進行Masson三色染色和H&E染色。WSI掃描儀需在CAP/CLIA（或歐洲等效的ISO 15189）認證的實驗室中使用，以40倍放大率掃描玻璃切片。AISight平臺由PathAI開發，用于查看全切片圖像和算法輸出。

在臨床試驗環境中，AIM-NASH工具的使用不會顯著影響整體試驗流程。樣本采集、樣本制備、染色和掃描步驟與當前臨床試驗的流程一致。病理學家在驗證研究中的資質得到了充分記錄，包括不同專業經驗年限。在工具驗證后，將招募具有相應資質的病理學家，并使用符合當地法規和標準的實驗室。

該工具的工作流程包括病理學家根據臨床試驗方案評估樣本質量，如果樣本質量可接受，則審查AIM-NASH生成的基于H&E和三色染色的NAS成分評分和纖維化等級。如果病理學家接受這些評分（每個特征在±1分范圍內），則記錄其同意并完成病例簽署。如果存在2分偏差，則拒絕這些切片/WSI并送交共識審查。在極少數情況下，如果主要病理學家（試驗病理學家）和共識病理學家（二級病理學家）對評分無法達成一致，則主要病理學家輸入其評分作為最終結果。

模型的開發和驗證：海量數據和專家驗證

AIM-NASH工具的開發基于深度學習模型。該模型是在超過5000個肝臟活檢樣本上訓練的，這些樣本由59位病理學家進行了超過10萬個注釋，并且涵蓋了九項大型臨床試驗，覆蓋不同的NASH特征和纖維化階段。開發過程中，模型通過識別組織學特征（如脂肪變性、小葉炎癥和肝細胞氣球樣變）生成評分，并通過圖神經網絡（GNN）進行優化，以減少病理學家之間的評分差異。

在驗證階段，AIM-NASH工具通過獨立分析驗證（SAV）和集成分析驗證（IAV）等步驟，證明了其在準確性、重復性和再現性方面的優越性。與人類病理學家評分相比，AIM-NASH在肝細胞氣球樣變的評分上表現更優，并在脂肪變性、小葉炎癥和纖維化評分上達到了非劣效性。

為了進一步驗證AIM-NASH工具在臨床環境中的適用性，研究者們還針對其在AISight臨床試驗平臺上的性能進行了評估。該平臺允許病理學家通過全切片圖像（WSI）查看AI生成的評分和組織學特征的疊加圖。驗證結果顯示，AIM-NASH工具在WSI讀取與玻璃切片讀取之間的一致性上達到了非劣效性，表明其可以在臨床試驗中替代傳統的玻璃切片讀取方法。此外，AIM-NASH工具還通過了重復性和再現性的測試，證明了其在不同操作員、不同掃描儀以及不同時間點的穩定性。

AIM-NASH工具的開發和驗證過程遵循了嚴格的科學方法，并通過了多項測試，證明了其在NASH病理評估中的準確性和可靠性。

臨床驗證和案例分析：基于實際場景

在完成模型開發和工具驗證后，AIM-NASH工具還經歷了臨床驗證，旨在評估其在完整工作流程中的性能，并包括病理學家的監督和輸入。

驗證研究的主要目的是證明AIM-NASH在測量NASH活動評分（NAS）各成分（脂肪變性、小葉炎癥和肝細胞氣球樣變）以及纖維化階段方面的準確性和精確性。研究使用了來自多個臨床試驗的樣本，這些樣本涵蓋了不同的NASH特征和纖維化階段。每個病例都由兩位專家病理學家小組進行評分，必要時由第三方作為仲裁者。此外，還進行了獨立手動讀取（IMR），每個病例至少有三次獨立讀取。

驗證結果顯示，AIM-NASH在評估小葉炎癥和肝細胞氣球樣變方面優于IMR，而在脂肪變性和纖維化方面與IMR相當。具體來說，AIM-NASH在小葉炎癥和肝細胞氣球樣變的評分上顯示出更高的準確性，而在脂肪變性和纖維化的評分上達到了非劣效性。此外，AIM-NASH在重復性和再現性方面也優于人類病理學家評分。

除了上述重重驗證之外，AIM-NASH工具還被應用于多個已完成的NASH臨床試驗的后分析中，以評估其在實際應用中的表現。這些案例分析包括了對不同藥物治療NASH的臨床試驗數據的重新評估，例如FALCON 1研究（Pegbelfermin治療NASH的2b期研究）、Resmetirom的2期研究、Semaglutide在非肝硬化和肝硬化人群中的2期研究等。

在這些案例分析中，AIM-NASH工具在某些情況下能夠檢測到人工忽視的藥物治療的效果。例如，在FALCON 1研究中，AIM-NASH檢測到藥物治療組與安慰劑組之間的顯著差異，而人工評估則未能檢測到這種差異。此外，在Resmetirom的3期研究中，AIM-NASH與中央病理學家評估的結果一致，均顯示出藥物治療的顯著效果。

綜上，AIM-NASH工具的開發遵循了迭代過程，包括模型訓練、模型輸出生成以及對輸出的定性內部審查。在訓練數據上達到滿意的性能后，模型被部署在內部測試集上，并評估預定義的接受標準。在內部測試集上滿足接受標準后，模型被部署在保留測試集上，并評估預定義的接受標準。