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今日獲批的fitusiran靶向SERPINC1基因的mRNA，抑制肝臟中抗凝血酶的產生，從而重新平衡止血功能。兩項3期臨床試驗結果表明，它能顯著減少患者的出血率——與對照組相比，每月一次皮下注射fitusiran，就可將患者的年化出血率降低90%。此外，在有些患者中，給藥次數可降低到每兩個月一次。

由于這款療法的獨特作用機制，fitusiran可以治療多種不同類型的血友病，也無需考慮患者體內是否存在凝血因子抑制物，大大擴展了它的應用范圍。業內知名機構科睿唯安（Clarivate）在其發布的Drugs to Watch報告中指出，這款有潛力變革所有血友病患者治療的創新寡核苷酸療法，有望在五年內成為重磅。 

這些成績，離不開fitusiran的獨特分子設計。它匯聚了多類改善siRNA成藥性的技術：數種化學修飾在提高穩定性的同時，降低了它的潛在毒性；而其GalNAc偶聯技術則增強了siRNA分子的肝臟特異性遞送，提高它降解SERPINC1基因mRNA的效力。作為將寡核苷酸療法遞送到肝臟的主流技術，在與治療性的分子偶聯后，GalNAc能與肝臟細胞表面高度表達的相應受體結合，促進治療性分子被肝細胞吸收。除了siRNA藥物外，它還可以協助遞送反義寡核苷酸（ASO）分子。2023年12月獲批的Wainua（eplontersen）就是這樣一款偶聯療法。

隨著GalNAc等偶聯技術的廣泛應用，多家新銳正快速崛起，開發寡核苷酸療法。例如，今年1月，一家名為Kardigan的新銳公司宣布完成3億美元A輪融資，甫一登場就吸引了產業的目光。其GalNAc修飾的反義寡核苷酸療法tonlamarsen已啟動2期試驗，通過減少肝臟血管緊張素原（AGT），來降低患者的血壓；時間再往前推移，ADARx公司也在2023年完成2億美元C輪融資。其平臺同樣將GalNAc分子與寡核苷酸藥物進行偶聯，實現肝臟有效遞送。這家公司曾獲禮來（Eli Lilly and Company）支持，目前治療遺傳性血管水腫的在研療法已推進至2期臨床。  

更多管線正在開發之中——美國基因與細胞治療學會（ASGCT）2024第四季度的報告顯示，目前已有超過350款在研的siRNA療法，其中27%已進入臨床階段。 

在GalNAc偶聯寡核苷酸療法走向臨床的過程中，也需要全方位技術整合的研發生產體系作為支撐。一家生物技術公司在開發治療心血管疾病的GalNAc偶聯siRNA候選藥物時就曾遇到難題，將項目推進至臨床試驗申請舉步維艱：所需的GalNAc分子尚無成熟來源，產率和粗純度低下也難以滿足治療需要。他們找到了WuXi TIDES，尋求解決方案。 

首先要解決的便是GalNAc的來源。在服務全球合作伙伴的過程中，WuXi TIDES團隊已經生產過涵蓋不同類型、總數超過100款的GalNAc化合物。針對合作伙伴對GalNAc分子的特殊需求，WuXi TIDES團隊也迅速自建合成路線，在工藝上運用了先進的流動化學技術，并優化了溶劑體系，重結晶收率高達94.8%，在4個月內成功制備出4.5公斤高純度定制化GalNAc分子，確保了穩定、可持續的供應，大幅縮短了項目周期。

在偶聯環節，WuXi TIDES團隊基于寡核苷酸的多種偶聯類型、偶聯化學和修飾策略的積累，選擇采用具有高度選擇性的“點擊化學”策略，大幅減少副產物的產生，簡化合成和純化過程，加快推進開發，且最終收率從13%提升至62%，粗品純度從18%提高到75%，確保了適合臨床試驗的高純度和穩定性。

與此同時，基于一體化CMC服務能力，WuXi TIDES團隊平行啟動分析、配方開發等工作，最終兩款siRNA候選藥物在14個月內完成IND申報準備，加速推進至臨床階段。 

未來，隨著更多寡核苷酸藥物正進入臨床，像這樣的產業協同將成為研發步伐加快的重要推動力。

如今，GalNAc技術平臺幾經迭代，給siRNA藥物帶來前所未有的安全性、穩定性和效力，已經能夠達到只需每12個月一次給藥，就能持久維持療效。在攻克肝內特異性遞送之后，科學家們正在開發針對人體其他組織的遞送技術，將靶向人體其它組織的化合物、多肽、或抗體/抗體片段偶聯在寡核苷酸藥物上，已經成為肝外遞送系統的重要研發方向之一。

近期，Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics公司均公布了其偶聯療法在治療杜氏肌營養不良癥（DMD）方面的出色結果。這些療法利用與肌肉組織表面受體特異性結合的抗體或抗體片段，促進具有治療效果的寡核苷酸在肌肉組織中的表達。Alnylam公司也在進一步開發靶向肝外組織的遞送技術。該公司的C16遞送技術通過將脂質分子與siRNA偶聯，已經成功在大腦和脊髓中降低致病蛋白的表達，有望將siRNA療法的治療范圍擴展到阿爾茨海默病、亨廷頓病等神經退行性疾病。

去年，一篇發表于Nature Reviews Drug Discovery的綜述文章指出，自2018年首款療法問世以來，已有多款siRNA療法獲批，凸顯出這一技術快速轉化為創新療法的潛力。寡核苷酸遞送技術的專家Anastasia Khvorova教授等學者也在文中提到，多款利用創新偶聯技術的siRNA療法，已經在后期臨床試驗中展現出改變疾病進程的效力。隨著分子設計和組織遞送技術平臺的成熟，預計在不久的未來，siRNA將在更廣闊的疾病領域大展拳腳。