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FDA人員對2020-2023年批準的新分子實體（NME）非腫瘤罕見病上市申請的分析發現，在確定的60個獲得孤兒藥認定的NDA和BLA申請中，40個申請（67%）利用1項充分且對照良好（AWC）的臨床試驗加上確證性證據來滿足FDA的有效性實質性證據（SEE）的要求；12個申請（20%）利用1項極具說服力的AWC試驗滿足SEE要求；只有8個申請（13%）提供了2項或更多AWC試驗。同期獲批的用于治療常見疾病的非腫瘤NME藥物申請，71%（49/69）提供了2項或更多AWC試驗。

有效性實質性證據（SEE）是NME NDA和BLA上市申請的必要條件，其重要特征包括科學證據的質量和數量，建立SEE通常需要2個或更多AWC臨床試驗的數據來證明。在某些情況下，1項AWC試驗和確證性證據 (CE) 足以建立SEE。有時，單個大型多中心AWC試驗在科學和法律上都可以被視為是實際上的多個試驗，并且可以依靠它來證明SEE。關于實質性證據和確證性證據的要求，請參見識林主題詞【確證性臨床試驗】和【實質性證據】。

在2023年9月，FDA發布了 《通過一項設計充分且良好對照的臨床研究和確證性證據證明有效性的實質性證據》（Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness Based on One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence），描述了上市申請中常用的確證性證據的類型：

• 來自相關適應癥的臨床證據

• 機制或藥效學證據

• 相關動物模型的證據

• 來自同一藥理學類別其它成員的證據

• 自然史證據

• 真實數據/證據

• 研究用藥品擴大可及性使用的證據

根據指南中描述的CE類別，將上述40個上市申請中所使用的CE進行分類。10項（25%）申請使用了多種CE類型；31項（77.5%）申請使用的是機制或藥效學證據，為最常見的類型；相關動物模型的證據（5項，12.5%），來自同一藥理學類別其它成員的證據（3，7.5%），自然史證據（2，5%）。

機制和藥效學證據通常包括藥效學生物標志物和作用機制數據，盡管藥代動力學/暴露-反應數據和體外研究信息也偶爾被引用。本分析中的10個上市申請中包含的確證性證據與指南草案中描述的類別不符，最常見的形式是在關鍵有效性試驗之外收集的額外臨床證據。

用于支持上市申請的CE類型應根據每個藥物開發項目的具體情況逐案確定，并應與相關FDA審評部門討論，最好從pre-IND階段開始，直至申請提交。正如FDA指南草案中所討論的，一項強有力且有說服力的AWC臨床研究可能需要較少的CE，而說服力較弱或規模較小的試驗可能需要更多有說服力的CE以滿足FDA對SEE的要求。

此外，在同樣的數據面前，不同專家對于這些數據成為何種證據的理解也有所不同。在2023年12月獲批的Filsuvez（樺木三萜）凝膠案例（NME，孤兒藥認定）中，FDA審評小組、負責處理上訴請求的副主任和申請人三方，對此項NDA申請中涉及到的4項臨床試驗提供的實質性證據和確證性證據的理解都有所不同。

Filsuvez在首輪審評中被簽發完全回應函，指出該申請在有效性方面的證據不足，為了解決這個問題，需提交額外的確證性證據。申請人通過正式爭議解決請求 (Formal Dispute Resolution Request) 提出上訴，上述結論也在正式爭議解決流程中被推翻，進而得以獲批。案例詳情請參見識林案例《通過正式爭議解決請求程序，推翻完全回應函中的結論》。助力藥企加速創新藥上市，保障患者用藥可及性。