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國際新聞
首款!明星公司潛在重磅療法再獲FDA批準
發布時間: 2025-03-24     來源: 藥明康德

編者按:日前,Alnylam公司的Amvuttra(vutrisiran)獲得美國FDA批準,成為首款治療伴有心肌病的轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR-CM)成人患者的siRNA療法。值得關注的是,其采用的GalNAc偶聯技術,是目前siRNA療法的一大開發趨勢——迄今FDA批準了6款siRNA療法,除去尚在起步探索階段的第一款,剩下5款均使用了GalNAc偶聯技術,提升此類療法的靶向性和穩定性??v觀目前的研發管線,也有超過350款候選siRNA療法正在開發之中。為了更好地滿足全球合作伙伴的研發需求,藥明康德旗下專注于寡核苷酸和多肽及相關化學偶聯藥物的WuXi TIDES團隊圍繞GalNAc等分子,建立了定制合成、共價連接、以及一體化CMC的一站式服務平臺,加速將合作伙伴的創新構想轉化為現實,更好地造福全球病患。本文也將從Amvuttra的獲批出發,分享GalNAc和新一代偶聯寡核苷酸藥物的廣闊前景。



只需三個月一針,顯著降低患者死亡率



日前,美國FDA批準Alnylam公司的siRNA療法Amvuttra(vutrisiran)擴展適應癥,治療ATTR-CM成人患者。Vutrisiran是一款皮下給藥的siRNA療法,基于Alnylam的增強穩定化學(ESC)-GalNAc偶聯遞送平臺設計,增加了效力和代謝穩定性。在3期臨床試驗中,它將患者的全因死亡率和復發性心血管事件的風險降低了28%(HR=0.72,95% CI:0.56-0.93,P=0.01)。新聞稿指出,vutrisiran是可同時治療ATTR淀粉樣變性患者的多發性神經病(polyneuropathy)和心肌病的首款FDA批準療法。

GalNAc技術是推進siRNA療法肝臟遞送的突破性技術。它通過將與肝臟細胞表面高度表達的唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合的GalNAc分子和siRNA分子偶聯,促進siRNA分子被肝細胞吸收,增強siRNA分子的肝臟特異性遞送。

 


基于GalNAc偶聯的遞送技術問世以來,已經在siRNA藥物開發領域得到廣泛應用。FDA已經批準的6款siRNA療法中,除了第一款療法使用脂質納米顆粒(LNP)作為遞送系統,隨后批準的5款療法均使用了GalNAc偶聯技術,足見這一遞送系統的重要性。


隨著GalNAc偶聯技術的廣泛應用和siRNA靶向遞送系統的不斷進展,越來越多的新銳公司致力于開發siRNA療法。根據美國基因與細胞治療學會(ASGCT)的統計,截至2024年底,siRNA研發管線中包含超過350款在研療法,其中27%處于臨床開發階段。

全面賦能,支持siRNA療法早日進入臨床



這一新興浪潮中,有一家生物技術公司在數年前找到WuXi TIDES,設想利用這一新分子療法治療心血管疾病,偶聯GalNAc分子則是這款療法的關鍵之一。但作為一類創新分子,GalNAc偶聯siRNA的復雜性也帶來了獨特挑戰——首先,這款療法需要的GalNAc分子需要定制合成,并沒有那么簡單就能得到;其次,寡核苷酸部分的中間合成產物也并不穩定,難以滿足后續的要求。盡管新藥研發人員期待盡快在臨床階段檢驗這款療法能否造福病患,但這些與分子復雜性相關的挑戰,卻成了開發道路上的“攔路虎”。

為了實現合作伙伴的研發夢想,WuXi TIDES團隊針對這款在研療法開發的不同痛點,見招拆招。針對GalNAc片段需要定制合成的挑戰,科學家們基于多年來在化學方面的積累,對合成路徑進行了優化,在短時間內交付了高純度的GalNAc片段,也大幅加速了項目的進程。

而針對中間合成產物不穩定的痛點,科學家們也為合作伙伴開發了全新的工藝。利用曾斬獲2022年諾貝爾化學獎的點擊化學技術,WuXi TIDES團隊簡化了偶聯分子的合成和純化流程,帶來了產品純度和產率的提升——通過這一創新工藝,偶聯分子的粗純度從最初的18%提升到75%,產率也從最初的13%提高到62%,滿足了客戶的需求。

最終,在14個月內,WuXi TIDES團隊完成兩款siRNA候選療法的賦能工作,助力合作伙伴完成IND申請所需的準備工作,也讓充滿潛力的在研療法距離患者更近一步。

創新偶聯技術造福更多患者


 

GalNAc偶聯技術不但可以用于靶向遞送siRNA,還可以助力其它寡核苷酸療法的肝臟特異性遞送。在2023年12月,阿斯利康(AstraZeneca)和Ionis Pharmaceuticals公司聯合開發的反義寡核苷酸(ASO)療法Wainua(eplontersen)獲得FDA的批準,成為首款獲批的GalNAc偶聯ASO療法。


GalNAc偶聯技術解決了向肝臟特異性遞送寡核苷酸藥物的挑戰。如今,研發人員正把目光投向肝臟以外的人體組織,通過將靶向其它組織的化合物、多肽、或抗體/抗體片段偶聯在寡核苷酸藥物上,促進寡核苷酸藥物的肝外組織特異性遞送,進一步擴展寡核苷酸藥物治療疾病的范圍。比如,Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics公司近日均公布了其偶聯療法在治療杜氏肌營養不良癥(DMD)方面的出色結果。這些療法利用與肌肉組織表面受體特異性結合的抗體或抗體片段,促進具有治療效果的寡核苷酸在肌肉組織中的表達。

 

Alnylam公司創始首席執行官John Maraganore博士是siRNA療法開發的先驅,去年他聯合創建了致力于開發新一代siRNA療法的City Therapeutics公司。在公司新聞稿中,他表示基于siRNA的治療模式可能成為與單克隆抗體一樣具有重大影響的治療模式。而解鎖基于這類藥物的全部潛力,離不開siRNA的設計,以及將它們特異性靶向遞送到更多組織類型方面的創新。GalNAc和其它創新偶聯技術,正在打開讓siRNA療法治療更多患者的大門。期待這些創新技術早日轉化成為新藥好藥,為全球患者造福。

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