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在醫藥領域，藥物如何高效抵達作用靶點一直是科研人員努力攻克的難題。想象一下，藥物就像治病的“小衛士”，但它們在進入人體后，卻常常被細胞外基質（ECM）這道復雜防線攔住去路。ECM是由各種生物分子組成的復雜網絡，其結構和成分的異質性，使得傳統脂質納米顆粒難以順利穿透，導致藥物無法均勻分布到組織中，不僅影響治療效果，還可能增加藥物的毒性。

近年來，脂質納米顆粒作為藥物遞送載體取得了一些進展，但深入ECM的深層區域仍然困難重重。與之形成鮮明對比的是，細胞分泌的外泌體卻能在ECM中自由穿梭，甚至可以抵達遠處的器官。外泌體雖具備這樣出色的運輸能力，可在臨床應用時卻面臨諸多挑戰，比如產量低、藥物裝載困難以及成分存在差異等問題。因此，開發能夠模擬外泌體特性的人工系統，成為了科研人員的重要研究方向。

近期，發表于ACS Nano的一項研究Exosome-Inspired Lipid Nanoparticles for Enhanced Tissue Penetration為解決上述難題帶來了新的思路?？蒲袌F隊受到外泌體獨特運輸現象的啟發，設計出了類外泌體囊泡（ELVs）。他們選擇了與外泌體運輸相關的三種關鍵成分——膽固醇、水通道蛋白-1（AQP1）和陰離子脂質，將其整合到ELVs中，期望借此提升脂質納米顆粒在ECM中的穿透能力。

研究結果令人眼前一亮！從結構層面來看，膽固醇的加入對ELVs產生了顯著影響。當膽固醇融入ELVs的雙層膜時，會促使脂質尾部伸展，形成有序液相，進而增加雙層膜的厚度。這種厚度的增加使得ELVs的膜剛性增強，有效提高了其在ECM中的膠體穩定性，降低了聚集的風險。

AQP1的作用也不容小覷。它能降低ELVs雙層膜的厚度，同時減少囊泡之間的粘附。這是因為AQP1的等電點約為5.0，其攜帶的負電荷會在囊泡間產生排斥力。研究發現，在不同膜電荷密度下，AQP1的重組均會導致雙層膜厚度下降，并且SAXS掃描顯示，重組AQP1后ELVs之間的粘附也有所減少。

而陰離子脂質則在減少ELVs與ECM之間的靜電捕獲方面發揮關鍵作用。研究表明，當陰離子脂質的含量超過10 mol%時，能夠有效防止ELVs在ECM中因電荷作用而發生聚集，保障其在ECM中的順利擴散。

在優化ELVs成分的研究中，科研人員有了重要發現。含有10 mol%陰離子脂質的ELVs，其相對擴散系數比其他ELVs高出3倍有余。這表明存在一個最佳的陰離子脂質含量，能夠平衡ELVs在ECM中的聚集和捕獲現象。對于膽固醇含量的研究發現，25 mol%膽固醇的ELVs相對擴散系數比50 mol%的更高。

然而，當引入AQP1后，情況發生了變化，含有50 mol%膽固醇且有AQP1的ELVs，其擴散系數比含有25 mol%膽固醇的ELVs高出1.8倍。這充分說明，50 mol%膽固醇與AQP1的組合，在穩定性和擴散性能方面表現更為優異。此外，研究還發現，在較軟的ECM環境中，ELVs的相對擴散系數較低，但AQP1的存在能使其提升76%，進一步證明了AQP1對于ELVs擴散的重要性。

單粒子追蹤實驗結果顯示，無論是在軟模型ECM還是硬模型ECM中，ELVs的擴散能力都遠遠超過傳統脂質體（LIP）。在生物組織實驗中，研究人員選取了肌肉、軟骨和白膜這三種具有不同ECM密度的組織進行研究。結果表明，ELVs在這些組織中的有效擴散系數均顯著高于LIP。以肌肉組織為例，ELVs的有效擴散系數比LIP高出77.8%。

在體內評估實驗中，科研人員將ELVs應用于乳腺癌小鼠模型。瘤內注射3小時后，大部分LIPs仍停留在注射部位，而ELVs卻能夠均勻地分布在整個腫瘤組織中。科研人員還將化療藥物阿霉素封裝到ELVs中（DOX@ELVs），靜脈注射到小鼠體內后發現，DOX@ELVs能在1小時內大量聚集在腫瘤組織，并持續停留9小時，有效抑制了腫瘤的生長。

這項研究通過模擬外泌體設計出ELVs，并深入探究了各成分對其結構和性能的影響。優化后的ELVs在多種環境下都展現出了卓越的組織穿透能力和藥物遞送潛力。這一成果為脂質納米顆粒的設計提供了全新的方向，有望在未來的醫藥領域，尤其是藥物遞送和疾病治療方面發揮重要作用，為廣大患者帶來新的希望。