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2024財(cái)年，美國(guó)FDA向藥品和生物制品生產(chǎn)商發(fā)出了190封警告信，高于2023財(cái)年發(fā)出的94封和2022財(cái)年發(fā)出的74封。其中113封是基于FDA檢查發(fā)出的，其他警告信主要因?qū)彶榈轿唇?jīng)批準(zhǔn)的在售藥品，以及對(duì)企業(yè)文件進(jìn)行遠(yuǎn)程評(píng)估而發(fā)出。本文將總結(jié)2024財(cái)年警告信中的高頻缺陷以及從中觀察到的一些趨勢(shì)。

高頻引用條款

前五缺陷項(xiàng)引用條款與往年相似，21 CFR 211.100(a) 節(jié)再次名列榜首。此外FDA繼續(xù)專注于原輔料檢驗(yàn)，因?yàn)楦鞣N污染物已經(jīng)滲透到非處方藥領(lǐng)域，特別是在洗手液和其他外用產(chǎn)品中。

其他值得注意的引用條款包括：

• 21 CFR 211.166(a)：缺乏書面穩(wěn)定性計(jì)劃。FDA 警告了25家企業(yè)未能確保建立充分的持續(xù)穩(wěn)定性計(jì)劃。

• FDA 還在19家企業(yè)引用了在 21 CFR 211.22(a) 條款下缺乏質(zhì)量管理。此條款以及 21 CFR 211.22(d)（未能建立并遵循適用于質(zhì)量管理部門的充分書面規(guī)程，在17封警告信中引用），與前五缺陷項(xiàng)中提到的36封警告信中根據(jù) 21 CFR 211.22 發(fā)出缺陷項(xiàng)相呼應(yīng)。這三項(xiàng)引用條款概述了藥品生產(chǎn)中質(zhì)量管理不足的普遍趨勢(shì)。

• FDA還經(jīng)常引用企業(yè)在 21 CFR 211.165(a) 下缺乏放行檢驗(yàn)（19封警告信）。該缺陷中，企業(yè)在放行每一批藥品之前，未能進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室測(cè)定，以確保其符合藥品的最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括每種活性成分的鑒別和規(guī)格。

關(guān)于483中的高頻缺陷項(xiàng)，讀者可參見資訊“2024財(cái)年FDA發(fā)布的483缺陷項(xiàng)統(tǒng)計(jì)梳理”。

警告信趨勢(shì)

原輔料檢驗(yàn)

連續(xù)第三年，洗手液和其他非處方藥產(chǎn)品（如防曬霜）仍然是FDA警告信的重點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兛赡鼙患状肌⒍蚀?(DEG) 和/或乙二醇 (EG) 污染。FDA引用21 CFR 211.84(d)(1)并指出“未能對(duì)每種原輔料的樣品進(jìn)行鑒別檢驗(yàn)，并未能按照所有適當(dāng)?shù)臅婕兌取⒁?guī)格和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行符合性檢驗(yàn)。”

從歷史上看，F(xiàn)DA一直關(guān)注使用受甲醇污染的乙醇生產(chǎn)洗手液，因?yàn)槭褂么祟愂芪廴境煞忠褜?dǎo)致全球人類中毒致死事件。這一問題在COVID-19公共衛(wèi)生緊急事件爆發(fā)后達(dá)到頂峰，并引起了FDA的更多關(guān)注，導(dǎo)致了大量執(zhí)法行動(dòng)和警告信。最近兩年，我們看到業(yè)界對(duì)另外兩種污染物 DEG 和 EG 的關(guān)注度有所上升，這兩種污染物存在于生產(chǎn)工藝中使用的甘油和丙二醇中。與之前發(fā)現(xiàn)的甲醇污染一樣，被指控存在這一問題的企業(yè)通常未能對(duì)每批有污染風(fēng)險(xiǎn)的成分進(jìn)行充分檢驗(yàn)。

在2024財(cái)年發(fā)布的基于檢查的警告信中，F(xiàn)DA在37封中都提到了對(duì) DEG 或 EG 污染的具體擔(dān)憂，并建議閱讀《甘油、丙二醇、麥芽糖醇溶液、氫化淀粉水解物、山梨醇溶液和其它高風(fēng)險(xiǎn)藥物成分的二甘醇和乙二醇的檢測(cè)即時(shí)生效的行業(yè)指南》，以幫助在生產(chǎn)含有 DEG 或 EG 污染高風(fēng)險(xiǎn)成分的藥物時(shí)滿足 cGMP 要求。

召回和進(jìn)口禁令

2024財(cái)年，F(xiàn)DA在23封警告信中提到了召回。FDA 對(duì)藥品和生物制品沒有強(qiáng)制召回權(quán)，而是依靠受監(jiān)管的行業(yè)發(fā)起自愿召回行動(dòng)，將產(chǎn)品從市場(chǎng)上撤下和/或警告患者潛在風(fēng)險(xiǎn)。2024財(cái)年警告信中有關(guān)召回的評(píng)論比我們過去幾年看到的更加直言不諱，尤其是FDA點(diǎn)名企業(yè)延遲或未能啟動(dòng)召回的情況。這可能是FDA正在采用的一種策略，以便及時(shí)說服企業(yè)自愿行動(dòng)。

雖然進(jìn)口禁令和警告信在執(zhí)法領(lǐng)域存在一定重疊，但我們注意到在2024財(cái)年中被置于進(jìn)口禁令中的產(chǎn)品數(shù)量驚人。發(fā)給申辦者的三封警告信指出CMO出現(xiàn)在進(jìn)口禁令中，另外還有27封警告信提到了進(jìn)口禁令。

警告信回復(fù)的具體要求

警告信在點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的基礎(chǔ)上變得更具指導(dǎo)意義。除了清楚地說明為什么483回復(fù)未能解決觀察結(jié)果外，F(xiàn)DA還提供了解決問題的指南。FDA經(jīng)常要求企業(yè)對(duì)每項(xiàng)觀察結(jié)果做出具體承諾，并提供詳細(xì)的交付成果和時(shí)間表。

例如，為了回應(yīng) Optikem International 的警告信中提到的數(shù)據(jù)可靠性問題，F(xiàn)DA 要求對(duì)數(shù)據(jù)記錄和報(bào)告中不準(zhǔn)確的程度進(jìn)行全面調(diào)查。FDA 接著指出，調(diào)查應(yīng)包括“對(duì)檢驗(yàn)和生產(chǎn)數(shù)據(jù)可靠性缺陷的性質(zhì)進(jìn)行全面回顧性評(píng)估”，以及“對(duì)觀察到的故障對(duì)藥品質(zhì)量的潛在影響進(jìn)行當(dāng)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)估應(yīng)包括對(duì)因數(shù)據(jù)可靠性失誤而影響的藥品對(duì)患者造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析，以及對(duì)正在進(jìn)行的操作帶來的風(fēng)險(xiǎn)的分析。”還要求“承諾在企業(yè)執(zhí)行其數(shù)據(jù)可靠性補(bǔ)救協(xié)議后，至少兩年內(nèi)聘請(qǐng)合格的顧問進(jìn)行廣泛的年度審計(jì)，以協(xié)助評(píng)估 CAPA 的有效性。”

有些警告信還要求對(duì)某些領(lǐng)域進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并列出要考慮和/或納入評(píng)估的要素清單。在這些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，F(xiàn)DA 明確指示企業(yè)對(duì)運(yùn)營(yíng)、程序、人員進(jìn)行全面評(píng)估，和/或?qū)ο到y(tǒng)進(jìn)行審計(jì)以發(fā)現(xiàn)其他問題。為了確保理解，F(xiàn)DA 提供了相關(guān)指南的網(wǎng)站鏈接。FDA 關(guān)于補(bǔ)救所需行動(dòng)項(xiàng)目的說明相當(dāng)詳細(xì)，企業(yè)完全可復(fù)制粘貼到與咨詢公司的合同中。

因此，推薦顧問變得更具指導(dǎo)意義。FDA現(xiàn)在不再建議聘請(qǐng)合格的顧問，而是規(guī)定顧問所需的特定專業(yè)領(lǐng)域。例如，F(xiàn)DA 告訴 Sun Pharma Industries，他們“強(qiáng)烈建議企業(yè)聘請(qǐng)符合 21 CFR 211.34 規(guī)定的合格顧問，協(xié)助滿足 cGMP 要求。”有些警告信會(huì)進(jìn)一步闡述行動(dòng)項(xiàng)目。例如，發(fā)給 Vintage Chemical 的警告信中寫道：“合格的顧問還應(yīng)對(duì)企業(yè)的整體運(yùn)營(yíng)進(jìn)行全面的六大體系審計(jì)，以確保其符合 cGMP 要求，并在企業(yè)尋求解決FDA合規(guī)狀況之前評(píng)估糾正和預(yù)防措施的完成情況和有效性。”并且，與過去幾年一樣，F(xiàn)DA在一些警告信中還提醒企業(yè)，“聘請(qǐng)顧問并不能免除企業(yè)遵守 cGMP 的義務(wù)。企業(yè)的高級(jí)管理層仍有責(zé)任解決所有缺陷和系統(tǒng)性瑕疵，以確保持續(xù)遵守 cGMP。”

水系統(tǒng)

在基于檢查的警告信中，有24封特別指出對(duì)水系統(tǒng)的控制不足和/或供水不足，指出確保水源可用于生產(chǎn)所需的程序或檢測(cè)無效。所有這24封包含有關(guān)水系統(tǒng)具體問題的警告信都是發(fā)給 OTC 產(chǎn)品生產(chǎn)商的。

例如，在發(fā)給FirstCham Co., Ltd.的警告信中，F(xiàn)DA 表示該企業(yè)“未能充分設(shè)計(jì)水系統(tǒng)，以確保其生產(chǎn)適合生產(chǎn)藥品配方中使用的水（即，多個(gè)死角、非循環(huán)回路）并提供其資質(zhì)證明文件，也未能證明其水系統(tǒng)得到充分監(jiān)測(cè)，以確保其始終生產(chǎn)出符合適當(dāng)微生物限度的水。”

結(jié)論

2024 財(cái)年的警告信總數(shù)高于前幾年。此外，盡管 FDA 的主要觀察結(jié)果總體上保持一致，但向美國(guó)以外的企業(yè)發(fā)出的警告信數(shù)量比過去更多（并且發(fā)往更多不同地點(diǎn)），向 OTC 生產(chǎn)商發(fā)出的警告信數(shù)量也更多。FDA 還重點(diǎn)關(guān)注 OTC 產(chǎn)品的成分檢驗(yàn)（由于甲醇和 DEG/EG 污染）和水系統(tǒng)。警告信也變得更加具體和具有指導(dǎo)意義，并更頻繁地發(fā)出召回和進(jìn)口禁令。