編者按：在近日舉辦的2025年肌肉萎縮癥協會（MDA）臨床與科學會議中，多家公司公布了其寡核苷酸偶聯療法的積極臨床數據，有望推動數款療法在未來一年內遞交上市申請，彰顯了此類創新分子對于全球病患的重要意義。作為可以提供寡核苷酸偶聯療法“一站式”解決方案的平臺，藥明康德化學業務平臺的WuXi TIDES團隊借助化學業務上20年的豐富經驗，建設了偶聯及制劑開發的綜合能力，為賦能這類新一代療法打下堅實的基礎。今天這篇文章里，藥明康德內容團隊將從最新的臨床結果出發，與讀者分享此類偶聯療法為罕見病患者帶來的新希望。
在本次會議上，Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics的兩款偶聯療法引人關注。這兩款療法均將治療杜氏肌營養不良癥（DMD）的PMO分子與抗體/抗體片段進行偶聯，提升遞送效率。其中Avidity Biosciences的在研療法delpacibart zotadirsen（del-zota）在1/2期EXPLORE44臨床試驗中展現出“史無前例”的抗肌萎縮蛋白表達能力。研究顯示，劑量為5 mg/kg和10 mg/kg的del-zota均表現出強有力的骨骼肌遞送能力，骨骼肌寡核苷酸水平達到200 nM。外顯子44跳躍效率顯著增加40%。抗肌萎縮蛋白生成顯著增加，平均增加至正常水平的25%，最高達到正常水平的58%。肌酸激酶水平下降至接近正常水平，相比基線減少了超過80%。基于這些積極數據，Avidity決定在未來的臨床研究中采用5 mg/kg（每6周一次給藥）的劑量方案，并以此支持生物制品許可申請（BLA）的遞交。公司計劃最遲于2025年年底前向FDA提交BLA申請。另一方面，Dyne Therapeutics的在研療法DYNE-251也在1/2期DELIVER試驗中展現出“史無前例”的持久功能提升和生物標志物改善。接受20 mg/kg和10 mg/kg劑量治療的患者在多個關鍵功能指標上顯著改善，包括北極星步行評估（NSAA）、步速95百分位數（SV95C）、10米步行/跑步時間（10-MWR）及從地面起身時間。在生物標志物方面，DYNE-251治療組患者顯示出高水平抗肌萎縮蛋白表達，肌肉含量調整后的平均絕對表達量達8.72%。Dyne Therapeutics已與FDA確認，抗肌萎縮蛋白表達可作為加速批準的替代終點。目前，DYNE-251的注冊性擴展隊列已完成患者招募，公司預計2025年晚些時候獲得數據，并計劃于2026年初向FDA遞交BLA，尋求加速批準。
在這兩款療法之外，近年來，DMD療法領域取得多個積極進展，數款創新藥物獲批上市。目前，問世的四款DMD療法均為采用了PMO技術，但此類療法的的組織滲透能力不強，不容易被肌肉細胞吸收。為了提升PMO療法的臨床效果，目前臨床開發公司最常見的做法之一，就是將寡核苷酸與細胞穿透肽（CPP）或是抗體/抗體片段相偶聯，形成PPMO，以及抗體偶聯寡核苷酸（AOC）等新一代療法。Del-zota和DYNE-251，就分別為抗體-寡核苷酸偶聯療法，以及抗體片段-寡核苷酸偶聯療法的代表。
此外，也有多款PPMO療法正在臨床開發中，比如由Entrada Therapeutics帶來的ENTR-601-44，將PMO與該公司專有的內體逃逸載體（EEV）多肽偶聯，治療適合接受外顯子44跳躍療法的DMD患者。去年6月發布的1期臨床試驗結果顯示，與安慰劑組相比，接受ENTR-601-44治療的患者，其外顯子跳躍水平顯著提高，具統計學意義。偶聯技術不但在寡核苷酸偶聯藥物中得到了體現，還可以用于開發其它創新治療模式。例如，將靶向特定組織的多肽與放射性同位素偶聯，可構建靶向放射性療法。近日，ITM Isotope Technologies公司的在研療法177Lu-edotreotide，在治療胃腸胰神經內分泌腫瘤（GEP-NETs）患者的3期臨床試驗中顯著提高患者的無進展生存期。基于這些積極數據，該公司計劃在今年遞交新藥申請（NDA）。Avacta Therapeutics公司的多肽偶聯藥物（PDC）AVA6000可在腫瘤微環境中特異性釋放活性藥物，從而降低系統暴露和毒性。近期公布的早期試驗結果顯示，它在治療唾液腺癌患者時達到90%的疾病控制率。麻省理工學院的著名學者，藥物遞送領域的專家Robert Langer教授等學者曾經在Nature Reviews Drug Discovery發表的綜述文章中指出，將細胞/組織靶向配體與寡核苷酸藥物偶聯提高了寡核苷酸藥物輸送的效率，使治療分子能夠到達以前無法到達的靶組織。這些進展為治療罕見或目前無法治愈的疾病帶來了希望。隨著偶聯技術的不斷進步，期待更多創新藥物陸續問世，從而惠及全球患者。
