阿爾茨海默病（AD）是一種進行性、致命性的神經退行性疾病，其發(fā)病機制復雜，主要病理學特征為淀粉樣蛋白（Aβ）聚集、過度磷酸化tau蛋白形成神經原纖維纏結（NFT）和進行性神經細胞死亡。2021年至2024年間，美國FDA批準了多款阿爾茨海默病的治療藥物，雖可起到一定的延緩病情進展作用，但臨床上仍需有更多的有效治療措施。間充質干細胞（MSCs）是一類可自我更新的具有多向分化潛能的細胞，具有促血管、抗炎、免疫調節(jié)和組織修復的作用機制，已在阿爾茨海默病小鼠的治療中得到驗證。Laromestrocel（Lomecel-B）是一種同種異體細胞療法，由從年輕健康成人骨髓中分離的特化細胞制成，這些細胞在體內執(zhí)行許多復雜的功能，包括參與新組織的形成。它們還被證明對損傷或疾病部位有反應，并分泌具有免疫調節(jié)和再生作用的生物活性因子。此前美國FDA授予laromestrocel再生醫(yī)學先進療法（RMAT）認定，用于治療輕度阿爾茨海默病。近日，《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）發(fā)表laromestrocel的一項2a期研究結果，表明無論是單次還是多次使用laromestrocel治療輕度阿爾茨海默病，均有助于減緩患者腦萎縮速度（部分用藥劑量下，腦萎縮速度可降低57%），以及治療潛在認知功能下降，安全性良好。研究結果支持進一步開展大型臨床試驗，以明確這類新型阿爾茨海默病治療藥物的療效。研究共納入49例經臨床診斷為阿爾茨海默病的患者，并接受了雙盲治療。所有患者平均年齡74.1歲、男性占比44.9%、63.3%的患者在基線時接受過其他阿爾茨海默病藥物治療。研究人員以1：1：1：1的比例隨機分配患者接受不同劑量的laromestrocel（laromestrocel高劑量組有1例患者最終未接受治療，因此共有48例完成治療），具體如下：
- 安慰劑組（12例）：靜脈輸注安慰劑，每月一次，持續(xù)治療4個月；
- laromestrocel小劑量組（12例）：初始靜脈輸注2500萬個細胞，而后3個月每月輸注1次安慰劑；
- laromestrocel中等劑量組（13例）：每月靜脈輸注2500萬個細胞，持續(xù)4個月；
- laromestrocel高劑量組（11例）：每月輸注1億個細胞，持續(xù)4個月。
如下圖所示，對比不同組基線至治療第39周時復合阿爾茨海默病評分（CADS）發(fā)現，安慰劑組的CADS評分明顯降低（意味著病情惡化），而3個不同劑量laromestrocel治療組CADS評分則有所改善。相比于安慰劑組，laromestrocel小劑量組在第39周時達到統(tǒng)計學差異性（P=0.091，由于該研究樣本量較小，因此對于CADS評分而言，預先設定若P＜0.1，則認為存在統(tǒng)計學差異性，但需要開展進一步研究來確認）。
- CADS：整合了臨床功能、認知功能和腦結構變化的復合指標，用于評估阿爾茨海默病的進展。包含阿爾茨海默病日常生活活動合作（ADCS-ADL）、臨床癡呆評定量表（CDR-SB）和阿爾茨海默病評估量表-認知子量表13（ADAS-Cog-13）、左側海馬體積，4個指標基線至治療39周的變化值（每個指標權重占比均為25%），并通過統(tǒng)計學處理（Z-score），生成綜合評分。CADS分數降低，提示疾病惡化。
探索性分析結果顯示，使用laromestrocel后，患者多項阿爾茨海默病認知功能指標均有所改善：
- 蒙特利爾認知評估（MoCA，總分30分，≥26分表示認知功能正常）：所有劑量的laromestrocel組MoCA評分均改善。治療第39周時，相比于安慰劑組，laromestrocel小劑量組（P=0.009），以及將三個不同laromestrocel治療組作為整體時（P=0.015），MoCA評分改善均具有統(tǒng)計學意義；
- 簡易精神狀態(tài)評估（MMSE-2，總分30分，＜27分提示可能存在認知功能障礙）：相比于安慰劑組，laromestrocel高劑量組的MMSE-2評分有改善趨勢（P=0.067）；
- 臨床癡呆評定量表（CDR-SB，總分18分，分數越高，癡呆越嚴重）和阿爾茨海默病評估量表-認知子量表13（ADAS-Cog-13）：不同組之間無顯著差異；
- 阿爾茨海默病日常生活活動合作（ADCS-ADL，分數越高，生活活動能力越好）：相比于安慰劑組，laromestrocel高劑量組的ADCS-ADL評分在治療第39周時改善，且具有統(tǒng)計學意義（P=0.004），其他不同劑量laromestrocel組，以及將三個不同laromestrocel治療組作為整體時，均觀察到了改善趨勢；
- 生活質量評分（QoL，分數越高，生活質量越好）：相比于安慰劑組，護理人員評估laromestrocel高劑量組評分有所改善，但研究者評估的評分無改善；
- 阿爾茨海默病相關生活質量評分（ADRQL）：治療39周時，研究人員未觀察到不同劑量lromestrocel組評分與安慰劑組存在顯著差異。
阿爾茨海默病患者在疾病相對早期就會發(fā)生腦萎縮（通常在確診前8年），涉及顳葉、枕葉、頂葉、額葉、海馬等多個腦區(qū)。本次研究發(fā)現，安慰劑組在治療第39周時發(fā)生了進行性腦萎縮，影響了多個腦區(qū)和全腦體積，并伴有腦室體積增大。雖然在全腦萎縮速度方面，laromestrocel小劑量組與安慰劑對比無顯著統(tǒng)計學差異，但laromestrocel中等劑量組（萎縮進展速度下降最大，為57%，P=0.006）和laromestrocel高劑量組（P=0.009）全腦萎縮速度明顯下降，若將三個不同laromestrocel治療組作為整體時，腦萎縮進展速度下降了48.4%（P=0.005）。如下圖所示，治療39周時，laromestrocel高劑量組（100M×4）的腦萎縮比安慰劑組更慢，圖示藍色部分代表腦體積萎縮，黃色部分代表腦體積增加。
安全性方面，3個不同laromestrocel組分別有1例在給藥后4周內發(fā)生了治療后嚴重不良事件（TE-SAE），主要是3級貧血（laromestrocel中等劑量組第3次輸注后5天發(fā)生）、4級腰椎神經根病（laromestrocel小劑量組患者第4次輸注后19天發(fā)生）、4級急性呼吸衰竭（laromestrocel高劑量組患者第4次輸注后28天發(fā)生）。經評估，這些不良事件均與患者既往疾病史有關，治療后好轉，與laromestrocel無關。安慰劑組與3個不同laromestrocel組之間的治療后嚴重不良事件發(fā)生率之間對比無統(tǒng)計學差異性。總之，本次研究結果顯示，對于輕度阿爾茨海默病患者，使用laromestrocel無論是單次還是多次給藥均是安全的，患者耐受性好，且laromestrocel有助于減緩患者腦萎縮速度、治療潛在認知功能下降。研究人員推測更長的治療時間，將有助于延緩阿爾茨海默病的進展。
