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2025年2月28日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布了修訂版《急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）治療藥物臨床研究指南》征求意見稿，征求意見截至2025年5月31日。

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種嚴(yán)重的肺部疾病，通常由系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）引發(fā)，表現(xiàn)為急性呼吸衰竭和雙肺非心源性滲出。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥時，病情進(jìn)一步惡化為ARDS。盡管重癥醫(yī)學(xué)在過去幾十年中取得了顯著進(jìn)展，ARDS的發(fā)病率和死亡率仍然居高不下。此外，幸存者也面臨著神經(jīng)精神和呼吸系統(tǒng)疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

EMA早在2006年就發(fā)布了ARDS的臨床指南，但多年過去，市場上仍缺乏直接針對ARDS病理生理機(jī)制的特效藥物。現(xiàn)有的治療策略大多集中在支持性治療和對癥干預(yù)上。

目前我國和美國FDA均未發(fā)布ARDS藥物開發(fā)的相關(guān)指南。

征求意見稿的重點(diǎn)關(guān)切：定義、終點(diǎn)與臨床方法學(xué)

指南首先明確了ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前存在兩種主要的診斷定義：2012年的“柏林標(biāo)準(zhǔn)”和2023年的“全球新定義”。柏林標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)患者在PEEP或CPAP≥5 cmH?O的條件下，根據(jù)PaO?/FiO?比值將ARDS分為輕度（200 < PaO?/FiO? ≤ 300 mmHg）、中度（100 < PaO?/FiO? ≤ 200 mmHg）和重度（PaO?/FiO? ≤ 100 mmHg）。而2023年的全球新定義則進(jìn)一步擴(kuò)展了診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入了SpO?/FiO?比值，并區(qū)分了插管和非插管患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以適應(yīng)資源有限的環(huán)境。此外，新定義還包含在非插管患者中使用高流量鼻導(dǎo)管氧療（HFNO）和無創(chuàng)通氣（NIV）時的氧合標(biāo)準(zhǔn)。

臨床終點(diǎn)方面，EMA指南建議，28天全因死亡率是ARDS治療研究中最相關(guān)的首要終點(diǎn)。然而，考慮到ARDS的異質(zhì)性和長期機(jī)械通氣的預(yù)后影響，復(fù)合終點(diǎn)“第28天存活且無需侵入性機(jī)械通氣”也可接受，但研究必須是隨機(jī)且安慰劑對照的。此外，指南還強(qiáng)調(diào)了長期死亡率（如60天、90天或1年）的重要性，因?yàn)橄喈?dāng)一部分晚期死亡發(fā)生在第28天之后。其他次要終點(diǎn)應(yīng)包括肺功能（如氧合指數(shù)、肺血管通透性指數(shù)）和其他器官功能（如SOFA評分、腎/肝/心血管功能）的評估。

除了傳統(tǒng)的死亡率和器官功能終點(diǎn)外，指南還提出了探索性終點(diǎn)的建議。例如，生物標(biāo)志物存在潛力，但目前尚未被接受作為確證性研究中的替代終點(diǎn)。患者報(bào)告的結(jié)果（PRO）和長期隨訪結(jié)果（如神經(jīng)認(rèn)知功能、肌肉力量測試、運(yùn)動耐力測試和生活質(zhì)量問卷）對于評估ARDS幸存者的長期健康狀況具有重要意義。

指南建議采用內(nèi)部對照、雙盲、隨機(jī)、平行組設(shè)計(jì)的確證性研究。研究的持續(xù)時間應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)和作用機(jī)制進(jìn)行合理安排，但雙盲治療期通常應(yīng)至少持續(xù)28天，而研究的總持續(xù)時間（包括治療期和隨訪期）不應(yīng)少于3個月。

除了對一般ARDS患者群體的指導(dǎo)外，指南還特別關(guān)注了老年患者和兒科患者的臨床研究。老年患者中ARDS的發(fā)病率和死亡率隨著年齡的增長而增加，但這一群體在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的入院率并未完全反映這一趨勢。因此，指南建議在老年患者中進(jìn)行臨床研究時，應(yīng)考慮納入年齡相關(guān)的替代指標(biāo)和終點(diǎn)，如認(rèn)知功能和獨(dú)立性水平。兒科ARDS（PARDS）是一種罕見疾病，其特征是肺部和免疫系統(tǒng)仍在發(fā)育中。在兒科PARDS研究中，應(yīng)使用PALICC-2標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，并根據(jù)發(fā)育階段和肺部成熟度進(jìn)行分組。長期肺功能、健康相關(guān)生活質(zhì)量、身體和神經(jīng)認(rèn)知功能是兒科人群中重要的長期結(jié)果，應(yīng)在藥物開發(fā)計(jì)劃中加以解決。

在發(fā)布這份征求意見稿之前，EMA曾于2023年4月份發(fā)布一份概念性文件，就新指南擬修訂內(nèi)容與業(yè)界開展探討。可以看到，諸多考慮要點(diǎn)均得到指南草案的響應(yīng)。

ARDS藥物治療的現(xiàn)狀

經(jīng)查相關(guān)文獻(xiàn)，目前ARDS的治療仍缺乏直接針對其病理生理機(jī)制的特效藥物，現(xiàn)有的治療手段大多集中在支持性治療和對癥干預(yù)上。

抗凝治療曾被寄予厚望，但多項(xiàng)研究顯示，全身抗凝或抗血小板治療并未顯著改善ARDS患者的致死率。不過，局部霧化吸入普通肝素的策略顯示出一定的潛力，能夠預(yù)防ARDS的發(fā)生并降低肺損傷評分。抗炎治療是ARDS研究的重點(diǎn)領(lǐng)域之一，但結(jié)果并不具有一致性。例如，地塞米松在COVID-19相關(guān)ARDS中顯示出降低致死率的效果，但對于輕癥患者可能增加風(fēng)險(xiǎn)。此外，IL-6受體拮抗劑和JAK抑制劑在COVID-19相關(guān)ARDS中也表現(xiàn)出一定的治療價(jià)值，但其在非COVID-19 ARDS中的效果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

抗氧化治療（如維生素C和ω-3脂肪酸）的研究結(jié)果也不具有一致性，部分研究顯示其可以改善ARDS患者的預(yù)后，但也有研究得出相反結(jié)論。這表明抗氧化治療的效果可能因患者群體和疾病嚴(yán)重程度而異。改善血管內(nèi)皮功能的治療策略，如吸入一氧化氮（NO），雖然能夠快速改善氧合指數(shù)，但未能顯著降低ARDS患者的致死率，可能不足以改善ARDS的整體預(yù)后。

細(xì)胞修復(fù)和再生治療，如干細(xì)胞治療和肺泡表面活性物質(zhì)，也顯示出一定的潛力，但目前研究仍不成熟，樣本量較小。此外，一些小分子藥物，如西維來司他鈉（中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑）在回顧性研究中顯示出降低致死率的潛力，同樣需要更多高質(zhì)量的前瞻性研究來支持其應(yīng)用。