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2025年2月28日是第十八個世界罕見病日，美國生物技術(shù)創(chuàng)新組織（Biotechnology Innovation Organization，BIO）總裁兼首席執(zhí)行官John F. Crowley發(fā)文，呼吁現(xiàn)任總統(tǒng)特朗普改革FDA以促進罕見病藥物開發(fā)。

當前聯(lián)邦政府裁員浪潮下，Crowley的措辭頗為謹慎。

首先他贊賞特朗普首個任期的成就，認為他“有能力通過正確的政策、先進的科學(xué)以及強有力的政府機構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)，拯救更多美國人的生命...例如“曲速行動”（Operation Warp Speed）在創(chuàng)紀錄的時間內(nèi)交付了新冠疫苗。”同時他也認為FDA確實應(yīng)該“修復(fù)其存在的問題——削減冗余、打破官僚主義、增強以患者為中心的文化，并利用最先進的監(jiān)管科學(xué)加速治愈。”Crowley還積極評價特朗普政府選擇約翰·霍普金斯大學(xué)的Marty Makary擔(dān)任FDA局長，期待后者能夠繼續(xù)推動FDA的改革，并加速罕見病療法的審批。

不過他同時也提出警告，“簡單地削減聯(lián)邦衛(wèi)生機構(gòu)的人員并不能等同于現(xiàn)代化改革”。他指出，特朗普政府近期的一些改革努力，通過激進且往往是隨意的人員削減，缺乏戰(zhàn)略眼光，無法真正改革和現(xiàn)代化美國的醫(yī)療保健機構(gòu)，尤其是FDA。

一份數(shù)據(jù)報告顯示，截止2022年底，F(xiàn)DA累計批準882種不同藥物用于治療392種罕見病，這一數(shù)字較《孤兒藥法案》實施前的38種藥物實現(xiàn)跨越式增長。然而，面對全球7000余種已知罕見病、95%缺乏有效治療的現(xiàn)實，患者群體的醫(yī)療需求遠未滿足。

主要挑戰(zhàn)包括監(jiān)管透明度，術(shù)語統(tǒng)一與臨床試驗

世界罕見病日剛剛過去，3月1日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了一篇題為《支持罕見病藥物開發(fā)——監(jiān)管透明度的重要性》的評論文章，深入剖析了當前FDA監(jiān)管透明度的現(xiàn)狀，并呼吁通過改革加速罕見病藥物的開發(fā)和審批。

文章指出，盡管FDA在罕見病藥物開發(fā)中采取了一些措施，但監(jiān)管透明度的不足仍然是主要障礙之一，許多關(guān)鍵數(shù)據(jù)仍然保密。例如，F(xiàn)DA尚未公開未批準藥物的審查文件、臨床暫停通知以及完全回應(yīng)函。這些信息對于開發(fā)者來說至關(guān)重要，有助于理解審批失敗的原因。FDA擔(dān)心公開某些信息可能涉及商業(yè)機密或引發(fā)法律訴訟，盡管1979年最高法院的判例（Chrysler v. Brown）被視為法律授權(quán)聯(lián)邦機構(gòu)公開某些信息。相比之下，歐洲藥品管理局（EMA）在透明度方面取得了顯著進展，自2010年代初學(xué)術(shù)界的呼吁以來，EMA采取了一系列措施，公開批準和未批準產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，同時保護患者隱私和商業(yè)機密。盡管制藥商最初擔(dān)心信息共享會損害商業(yè)利益，但歐盟法院支持了EMA的政策，并確立了高標準的體系確保信息披露不會造成傷害。

此前，識林報道國際藥品監(jiān)管機構(gòu)聯(lián)盟（ICMRA）與瑞士藥品監(jiān)管機構(gòu)Swissmedic于2024年9月17日在瑞士盧加諾共同主辦的一場研討會。此次會議的討論內(nèi)容和成果被整理為官方報告，于11月26日發(fā)布。總體而言，盡管大家用了各式各樣含義豐富的縮寫來命名自己的行動計劃（我國CDE最近也發(fā)起了“CARE關(guān)愛計劃”和“SPARK星光計劃”），各監(jiān)管機構(gòu)的政策支持大多聚焦于罕見病的認定標準，以及基于這些標準提供資源傾斜，如增加溝通機會、加快審評流程和提供市場保護期。同時，大家也都認識到罕見病臨床研究的特殊性，如真實世界研究和單病例研究的重要性。與會者討論了多個關(guān)鍵議題，并確定了ICMRA可以增加價值的三個主要議題：

• 術(shù)語統(tǒng)一：在不同地區(qū)和監(jiān)管機構(gòu)之間存在對罕見病及相關(guān)術(shù)語理解的差異，導(dǎo)致了對罕見病定義和孤兒藥認定的不一致，從而影響了藥物的開發(fā)和批準。

• 臨床終點：不同地區(qū)之間對于罕見病治療臨床開發(fā)中使用的終點缺乏認識。這導(dǎo)致了對臨床試驗設(shè)計和評估標準的不一致理解，進而影響了罕見病藥物的全球開發(fā)和審批流程。

• 單病例研究（N-of-1）：主要挑戰(zhàn)包括對描述極小群體或N-of-1群體的不同術(shù)語（又是術(shù)語問題）的混淆使用，以及對N-of-1試驗的統(tǒng)計方法和結(jié)果驗證需要進行更多的全球討論。

回顧FDA的罕見病管理：法規(guī)指南、激勵機制與創(chuàng)新計劃

美國首個針對罕見病的法律可追溯到1983孤兒藥法案（Orphan Drug Act of 1983），該法律的三項主要條款——7年市場獨占權(quán)，研發(fā)費用稅收抵免以及研究補助金——極大地推動了孤兒藥的研發(fā)。次年，修訂罕見病定義的條款。隨后，針對該法案進行了4次重大修改，分別于1985年修訂孤兒藥市場獨占期條款、1997年增加豁免孤兒藥審評費用條款、2007年增加豁免孤兒藥處方藥或生物制品批準或許可的產(chǎn)品費及場地費條款、2017年修訂臨床試驗稅收抵免條款。

此后，罕見病相關(guān)法規(guī)指南不斷完善更新。2018年，針對罕見病藥物早期研發(fā)中的相關(guān)注意事項，如藥物質(zhì)量、臨床前評估、臨床藥理學(xué)和臨床相關(guān)的研究設(shè)計和統(tǒng)計分析計劃等問題，F(xiàn)DA發(fā)布了《罕見病：藥品研發(fā)早期和Pre-IND會議的作用》指南。次年，F(xiàn)DA發(fā)布了《罕見疾病：藥物開發(fā)的自然史研究》。2019年，F(xiàn)DA發(fā)布修訂草案指南《罕見兒科疾病優(yōu)先審評憑證》。2023年，《罕見病：治療用藥品和生物制品開發(fā)的考慮》指南發(fā)布，旨在協(xié)助孤兒藥申辦者開展高效且成功的藥物研發(fā)項目。

除了發(fā)布法規(guī)指南以外，F(xiàn)DA還在藥品全生命周期的上市審評、上市后等環(huán)節(jié)對孤兒藥研發(fā)企業(yè)給予激勵措施。審評階段，孤兒藥可通過優(yōu)先審評、加速批準、快速通道、突破性療法等路徑上市，解決罕見病患者嚴重未滿足的需求。此外，在孤兒藥上市后，F(xiàn)DA規(guī)定獲批的罕見病適應(yīng)癥享有7年市場獨占權(quán)，通過有期限的壟斷平衡了創(chuàng)新激勵與公共利益。

更具吸引力的一項政策工具是優(yōu)先審評券（Priority Review Voucher）。如果企業(yè)成功開發(fā)符合特定條件的藥物（如熱帶病或罕見兒科疾病藥物），則持有人可以獲得一張優(yōu)先審評券。該券可用于任何其他藥物（包括潛在的“重磅炸彈”）的上市申請，顯著縮短審評時間，還可以轉(zhuǎn)售給其他企業(yè)。FDA通過靈活的操作提供加速審評特權(quán)和經(jīng)濟收益可能性，降低孤兒藥開發(fā)門檻，推動藥企探索“無利可圖“的罕見病治療領(lǐng)域。

除此之外，F(xiàn)DA針對孤兒藥的資格認定、審評和監(jiān)管設(shè)立了多個機構(gòu)，形成了一套完整的罕見病藥物管理體系。

1992年，F(xiàn)DA成立了孤兒藥產(chǎn)品研發(fā)辦公室（OOPD），專門負責(zé)孤兒藥資格認定、政策制定與協(xié)調(diào)等工作。2024年7月，CDER與CBER合作創(chuàng)建了罕見病創(chuàng)新中心（Rare Disease Innovation Hub），旨在加快新治療方法的開發(fā)、整合藥品和生物制品的監(jiān)管，并參與患者社區(qū)。

2024年8月，CDER在其網(wǎng)站上發(fā)布了一篇題為“CDER 在罕見病領(lǐng)域工作需要了解的 9 件事“的文章，該文章提到了2022年啟動的加速罕見病治愈（Accelerating Rare disease Cures，ARC）計劃。該計劃建立在CDER中心主任辦公室、新藥辦公室、轉(zhuǎn)化科學(xué)辦公室和溝通交流辦公室等多個機構(gòu)的合作之上。

除ARC計劃外，CDER與其它 FDA 中心和辦公室合作，支持臨床試驗推進罕見病治療（START）試點計劃和罕見病終點推進（RDEA）試點計劃，以幫助罕見病藥物開發(fā)。START試點計劃幫助申辦者解決臨床試驗階段相關(guān)問題，包括臨床研究設(shè)計、對照組的選擇以及對患者群體選擇的調(diào)整。而RDEA試點計劃則支持罕見病療效終點（或結(jié)局）的開發(fā)。