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日前，Halda Therapeutics公司宣布，在研調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體（RIPTAC）藥物HLD-0915，已經(jīng)完成首個人體臨床試驗的第一位患者給藥，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。RIPTAC是一種雙功能性分子，通過將兩種不同蛋白拉近并構(gòu)成復(fù)合體，達(dá)到在腫瘤細(xì)胞中特異性抑制蛋白功能的作用。Nature Reviews Drug Discovery今日發(fā)表的評論文章表示，HLD-0915是首個進(jìn)入臨床開發(fā)階段的RIPTAC分子，也代表著誘導(dǎo)接近（induced proximity）作用機(jī)制在靶向蛋白降解之外的研究方向。

Halda Therapeutics公司由耶魯大學(xué)蛋白降解先驅(qū)Craig M. Crews教授聯(lián)合創(chuàng)建。在創(chuàng)建Halda之前，Crews教授聯(lián)合創(chuàng)建的Arvinas公司旨在利用誘導(dǎo)接近原理促進(jìn)靶點(diǎn)蛋白的降解。在2008年，Crews教授和合作伙伴發(fā)表的論文描述了一種雙功能性分子，它的一端可以與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，另一端則可以和E3泛素連接酶結(jié)合，這樣就能讓泛素連接酶與靶點(diǎn)蛋白拉近，給靶點(diǎn)蛋白打上泛素標(biāo)簽，然后被細(xì)胞的蛋白酶體系統(tǒng)降解。研究人員稱這種分子為蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）。與常見的小分子抑制劑不同，PROTAC分子不需要抑制靶點(diǎn)蛋白的活性，就可以通過選擇性降解有害蛋白來消除各種疾病的病因。

基于PROTAC技術(shù)開發(fā)的蛋白降解療法已經(jīng)成為新藥開發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。Arvinas公司已有多款靶向蛋白降解療法進(jìn)入臨床開發(fā)階段。該公司與輝瑞（Pfizer）聯(lián)合開發(fā)的雌激素受體靶向降解劑vepdegestrant目前正在多個3期臨床試驗中接受評估，它被業(yè)內(nèi)知名機(jī)構(gòu)科睿唯安（Clarivate）列為未來5年可能成為重磅的新藥之一。諾華（Novartis）公司也已經(jīng)與Arvinas公司達(dá)成超10億美元合作，開發(fā)新一代雄激素受體（AR）靶向降解劑ARV-766。

Halda公司的潛在“first-in-class”在研療法HLD-0915與PROTAC分子有些類似。這種異雙功能分子的一端與富集于癌細(xì)胞中的靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，另一端結(jié)合對細(xì)胞生存必不可少的關(guān)鍵蛋白。當(dāng)細(xì)胞同時表達(dá)這兩種蛋白時，RIPTAC分子會將它們牢固地結(jié)合成一個復(fù)合體，從而使關(guān)鍵蛋白失活，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

在一項概念驗證研究中，科學(xué)家在細(xì)胞系中人工高度表達(dá)了名為HaloTag-FKBP的重組蛋白，然后科學(xué)家們設(shè)計了一系列雙功能分子，它們的一端可以和HaloTag-FKBP結(jié)合，另一端可以與不同維持細(xì)胞生存的細(xì)胞內(nèi)蛋白結(jié)合，包括BET，PLK1，CDK等等。

實驗結(jié)果顯示，這些分子在高度表達(dá)HaloTag-FKBP蛋白的細(xì)胞系中表現(xiàn)出抑制細(xì)胞增殖的作用，而且這一抑制細(xì)胞增殖的作用與HaloTag-FKBP蛋白/RIPTAC分子/維持細(xì)胞生存的蛋白構(gòu)成的三元復(fù)合體在細(xì)胞內(nèi)的積累相關(guān)。研究結(jié)果為RIPTAC分子選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制提供了概念驗證。

研究人員指出，RIPTAC分子與傳統(tǒng)靶向療法的區(qū)別在于它不需要抑制靶點(diǎn)蛋白的活性，只需要腫瘤細(xì)胞表達(dá)的蛋白水平顯著高于健康細(xì)胞，就可能發(fā)現(xiàn)有效的治療窗口。這一作用機(jī)制與抗體偶聯(lián)藥物（ADC）非常相似，而RIPTAC分子的優(yōu)勢在于可以靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白，從而大幅度擴(kuò)展了可以靶向的靶點(diǎn)范圍。

為了將科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為新藥，Halda首先選擇將雄激素受體作為腫瘤組織中富集的靶點(diǎn)蛋白。癌細(xì)胞經(jīng)常通過提高AR的表達(dá)水平來對抗AR拮抗劑并產(chǎn)生耐藥性。藥物研發(fā)人員正在致力于開發(fā)下一代AR拮抗劑和針對AR的PROTAC藥物，但這些候選藥物仍需克服AR表達(dá)水平增加以及轉(zhuǎn)移性疾病中可能出現(xiàn)的各種AR突變的挑戰(zhàn)。然而采用RIPTAC技術(shù)，AR表達(dá)水平的增加反而成為優(yōu)勢而非障礙。HLD-0915通過將AR與一個與轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)的關(guān)鍵蛋白“綁”在一起，讓細(xì)胞啟動凋亡程序并死亡。在前列腺癌小鼠模型中，RIPTAC的表現(xiàn)已經(jīng)優(yōu)于多款獲批的AR拮抗劑和雄激素合成抑制劑，以及Arvinas開發(fā)的第一代AR降解劑bavdegalutamide。

值得一提的是，作為全球支持蛋白降解療法研發(fā)的重要賦能平臺之一，藥明康德也一路見證了Arvinas和Halda這兩家“明星”公司從萌芽、成長，到如今的快速發(fā)展。在2024年藥明康德舉辦的投資者日期間，藥明康德聯(lián)席首席執(zhí)行官楊青博士提到了這些成就背后的創(chuàng)業(yè)和合作故事。公開信息顯示，早在2016年，藥明康德在蛋白降解療法開發(fā)尚在起步階段時就建設(shè)了相應(yīng)能力，是全球最早賦能PROTAC和RIPTAC類藥物研發(fā)的公司之一。作為Arvinas和Halda的合作伙伴，藥明康德在多個環(huán)節(jié)深度賦能兩家公司的新藥研發(fā)，助力一流基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新療法。

Halda公司以外，其它新銳公司也在探索誘導(dǎo)接近機(jī)制在蛋白降解之外的應(yīng)用。比如，Magnet Biomedicine公司致力于開發(fā)名為TrueGlues的創(chuàng)新分子膠藥物，將靶點(diǎn)蛋白與被稱為呈現(xiàn)蛋白（presenter protein）的內(nèi)源性蛋白拉在一起形成復(fù)合物。這一作用機(jī)制可以讓TrueGlues分子只在呈現(xiàn)蛋白表達(dá)的細(xì)胞中與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合，達(dá)到組織特異性靶點(diǎn)抑制的效果。

Magnet公司首席執(zhí)行官Brian Safina博士在接受Nature Reviews Drug Discovery采訪時表示，該公司的一款在研療法可以同時與布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）和磷脂酰肌醇3激酶δ（PI3Kδ）結(jié)合。它們是兩種在癌癥、炎癥和免疫疾病中具有重要作用的激酶。然而，PI3Kδ抑制劑在這些環(huán)境中尚未充分發(fā)揮其潛力，因為它們在T細(xì)胞中會產(chǎn)生毒性。而BTK在T細(xì)胞中的表達(dá)極少或根本不表達(dá)。因此，一種能夠?qū)I3Kδ與BTK“粘合”在一起的藥物，預(yù)期不會在T細(xì)胞中產(chǎn)生副作用，從而提高PI3Kδ抑制劑的安全性，擴(kuò)展治療窗口。Magnet公司今日宣布與禮來（Eli Lilly and Company）公司達(dá)成超過12億美元的研發(fā)合作，共同開發(fā)創(chuàng)新分子膠療法。

此外Vicinitas、Stablix、Entact Bio和Photys等公司的研發(fā)人員正在探索利用誘導(dǎo)接近機(jī)制改變目標(biāo)蛋白的翻譯后修飾。通過引入?yún)⑴c目標(biāo)蛋白去泛素化或磷酸化的分子機(jī)制，他們希望能夠驅(qū)動顯著的生物效應(yīng)。Revolution Medicines公司的分子膠療法通過將難以靶向的KRAS蛋白與附近的蛋白“粘合”在一起，達(dá)到抑制KRAS活性的目的。該公司多款基于這一機(jī)制的KRAS抑制劑已經(jīng)在臨床試驗中顯示出可喜的活性。

基于誘導(dǎo)接近機(jī)制的雙功能性分子已經(jīng)激發(fā)了靶向蛋白降解藥物的研發(fā)浪潮并且在臨床試驗中顯示了可喜的治療效果。期待利用誘導(dǎo)接近機(jī)制調(diào)節(jié)其它生物過程的藥物在臨床開發(fā)過程中進(jìn)展順利，早日成為造福患者的新藥好藥。