胰腺癌是一種侵襲性極強的癌癥類型，因極低的五年生存率素有“癌癥之王”的稱號。除了胰腺癌細(xì)胞本身具有較強的增殖特性，它們塑造的腫瘤微環(huán)境（TME）是幫助胰腺腫瘤獲取營養(yǎng)、屏蔽免疫系統(tǒng)的一大“法寶”。在復(fù)雜的TME中，既有豐富的血管網(wǎng)絡(luò)來輸送葡萄糖、氨基酸，也有各種免疫抑制因子來降低T細(xì)胞的殺傷活性。如今，科學(xué)家又找到了一個腫瘤的全新“盟友”：神經(jīng)細(xì)胞。盡管神經(jīng)細(xì)胞是被迫的，但在胰腺癌細(xì)胞的重編程作用下，神經(jīng)細(xì)胞形成的纖維結(jié)構(gòu)能為腫瘤提供結(jié)構(gòu)支持。此外，它們還能刺激癌細(xì)胞生長，并幫助腫瘤抵御免疫系統(tǒng)的攻擊。相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)表在《自然》雜志上。在過去，研究腫瘤與神經(jīng)系統(tǒng)的一大難點在于，侵入腫瘤內(nèi)部的往往只有延長的神經(jīng)纖維，而神經(jīng)細(xì)胞本身卻遠(yuǎn)在腫瘤區(qū)域之外。這也導(dǎo)致傳統(tǒng)的組織測序技術(shù)難以揭示神經(jīng)細(xì)胞本身的基因特征變化。為了解決這一問題，來自德國癌癥研究中心的科學(xué)家研發(fā)了一種全新的“Trace-n-Seq”技術(shù)，它是一種通過熒光標(biāo)記且可以逆向追蹤的測序技術(shù)。舉例來說，研究者可以將熒光示蹤劑注入到胰腺腫瘤中，這些示蹤劑會被神經(jīng)纖維末端吸收并逆行傳遞到神經(jīng)元的胞體。如此一來，研究者就能夠定位那些與腫瘤相關(guān)的神經(jīng)元。借助Trace-n-Seq技術(shù)，研究分析了來自胰腺癌和健康胰腺樣本超過5000個的交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)元。通過比較不同組織相關(guān)的神經(jīng)元特征，作者發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞能在多個維度重編程神經(jīng)元：引導(dǎo)神經(jīng)元產(chǎn)生更多的軸突，增加神經(jīng)纖維的數(shù)量，此舉能夠幫助維持腫瘤結(jié)構(gòu)；神經(jīng)細(xì)胞的代謝模式會發(fā)生變化，它們會更傾向于借助腫瘤微環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)用于代謝；神經(jīng)元的基因變化還能夠發(fā)出促進(jìn)腫瘤生長的信號，并且與免疫調(diào)節(jié)的分子會下降。值得關(guān)注的是，神經(jīng)元似乎與癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）有著豐富的相互作用。腫瘤的很大一部分由CAF參與組成，它們可以會在神經(jīng)元刺激之下獲得更強的增殖能力以及免疫抑制能力。這些發(fā)現(xiàn)也無疑揭示出了胰腺癌依賴神經(jīng)的全新生長方式。在這一基礎(chǔ)上，一種全新的胰腺癌治療思路也出現(xiàn)了：切斷腫瘤與神經(jīng)細(xì)胞的聯(lián)系。研究者發(fā)現(xiàn)無論是通過手術(shù)還是特殊神經(jīng)毒素，只要破壞了胰腺與交感神經(jīng)的連接就可以顯著抑制腫瘤的生長。CAF和其他癌細(xì)胞中與促進(jìn)生長相關(guān)的基因活性會明顯降低。除此之外，一些已有的抗癌藥物展現(xiàn)出了全新的應(yīng)用方向，比如紫杉醇是常見的一種化療藥物，但它在抑制細(xì)胞分裂的同時也會損傷感覺神經(jīng)和促進(jìn)神經(jīng)病變，后者在過去常被視為一種副作用。然而根據(jù)新研究，合理控制這種副作用可或有望增強紫杉醇的抗癌效果。作者發(fā)現(xiàn)紫杉醇本身可以有效減少腫瘤周圍的神經(jīng)纖維，在結(jié)合其他神經(jīng)毒素徹底破壞腫瘤神經(jīng)連接后，小鼠的腫瘤體積能減少90%以上。另外，阻斷腫瘤與神經(jīng)之間的聯(lián)系還能夠促進(jìn)免疫檢查點抑制劑nivolumab的抗癌效果。這些發(fā)現(xiàn)無疑為胰腺癌治療提供了一個完全不同的視角。通過干擾腫瘤與神經(jīng)之間的聯(lián)系，科學(xué)家們有望在未來進(jìn)一步幫助控制胰腺癌和其他類型腫瘤的生長，并提升化療和免疫療法的效果。
