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近年來，隨著基因編輯技術的飛速發展，異種器官移植領域迎來了一系列突破性的進展。2022年1月，全球首例基因編輯豬心移植至人類患者的手術成功實施。2024年3月，全球首例基因編輯豬腎移植至活患者體內的手術取得成功，該患者術后恢復順利，僅兩周便康復出院。前不久，美國FDA批準了全球首個基因編輯豬腎移植的臨床試驗，將該領域再次向前推進了一大步。在這個有望成為異種器官移植領域新起點的重要節點，藥明康德內容團隊將結合公開資料帶領大家一道回顧該領域近期的進展和其仍需面對的挑戰。

1967年，首名人類心臟移植患者在術后僅存活了18天。現如今，人類器官移植手術已能讓患者健康地再活上數年甚至數十年。然而，目前困擾著器官移植領域的主要難題已不再是手術技術上的問題，而是可移植器官的嚴重短缺。僅在美國，每天就有17名患者在等待供體器官的過程中死去。

為了解決器官短缺的問題，一些科學家開始探索異種移植——即跨物種移植手術。通過在不同動物上的不斷嘗試，科學家們最終將豬確定為用于人類器官移植的最佳候選供體。而利用基因編輯技術，異種移植此前難以解決的免疫排斥問題也能夠得到改善。

截至目前，美國和中國已有大約6名患者接受了來自基因編輯豬的器官（包括心臟、腎臟、肝臟和胸腺）。由于病情嚴重且沒有其他治療選擇，這些患者通過“同情使用”原則獲得了接受異種移植手術的機會。他們的參與為該領域的發展做出了重要貢獻。

2022年，科學家們完成了首例豬心異種移植手術。這名患者在術后沒有發現免疫排斥的跡象，但也僅存活了兩個月。研究人員在其體內檢測到豬巨細胞病毒，這被認為是導致該患者死亡的原因之一。這場手術讓研究人員更好地了解到異種器官移植中所需要注意的風險，為更多的生物技術公司進一步探索異種器官移植的臨床轉化提供了經驗。

近兩年，多家致力于結束全球器官移植短缺局面的生物技術公司向異種移植領域發起了挑戰，進展較多的兩家公司為United Therapeutics和eGenesis，它們各自使用獨特的基因編輯方法對豬進行改良，旨在解決來自豬的組織和器官可能引起的免疫排斥問題。

根據以往的經驗，想要將豬器官成功移植到人體內，需要克服兩方面的阻礙：一方面是人體對異種器官的免疫排斥作用，另一方面是避免豬相關病毒——豬內源性逆轉錄病毒（PERV）的感染。

對于這兩大難題，eGenesis公司選擇通過對供體豬進行69處基因組編輯來解決。這些操作敲除了被認為會引起免疫排斥的三個聚糖抗原（3KO），過表達7種人類轉基因（7TG）以減少靈長類免疫系統的排斥反應，同時讓豬逆轉錄病毒基因的所有拷貝失活（RI）。考慮到移植用器官需要具備與人類器官相容的尺寸，該公司選擇了一種被稱為尤卡坦（Yucatan）的迷你豬品種來進行基因編輯。除了器官尺寸上的優勢，這種豬的血液屬于O型血，因此還可以免去移植供體與受體血型不相容的問題。

為了探究這種基因編輯豬的器官是否能用于異種移植，研究人員在非人靈長類（NHP）動物中進行了實驗。他們將來自基因編輯豬的人源化豬腎移植到了食蟹猴（cynomolgus macaque）體內，并進行了長期的觀察。2023年10月，該公司在學術期刊《自然》上發布了這項研究的積極結果，接受這種人源化豬腎的食蟹猴在移植后存活超過了2年！

基于該結果，該公司準備將這個腎移植項目推進至臨床開發當中。研究人員預計這種人源化豬器官在人類移植上會展現更加有利的結果，因為與NHP相比，這些器官的基因編輯更適合應用于人類。

2024年3月，一位62歲的終末期腎病患者在美國FDA的同情用藥許可之下接受了這種基因編輯豬腎移植手術。術后僅兩周，該患者就因恢復情況良好出院了。這是世界上首次成功將基因編輯的豬腎臟移植到活患者體內的案例，代表著異種移植領域的重大里程碑。令人感到惋惜的是，盡管患者體內的豬腎臟表現良好，他還是在術后第52天死亡了。尸檢結果顯示，該患者并沒有明顯的異種移植排斥反應，其死因是意外的心臟事件——醫生發現這名患者存在嚴重的冠狀動脈疾病和心室瘢痕。

研究人員表示，盡管觀察期不長，但這個案例顯示，經過基因編輯的豬腎能在人體內正常工作，用這種豬腎來幫助那些急需腎移植的患者是可行的。雖然選擇合適的患者進行這種手術還存在不少爭議和挑戰，但對于那些情況危急、等待人類供體無望的患者來說，進行小規模的試驗可能是個不錯的選擇。

2025年1月，eGenesis公司再次成功將一枚經過基因工程改造的豬腎移植至第二位終末期腎病患者體內。目前該患者正處于恢復階段，其新腎臟功能運行良好，成功結束了他長達兩年多的透析治療。讓我們共同期待該患者后續的康復進展和新生活的開始。

United Therapeutics公司的基因工程改造家豬名為GalSafe，由其旗下的Revivicor公司開發。GalSafe豬敲除了在豬細胞表面添加α-半乳糖的蛋白酶，從而讓豬細胞不再表達α-半乳糖——它是在異種器官移植中導致急性免疫排斥的主要原因。2020年12月，美國FDA批準了GalSafe豬上市。新聞稿指出，這是FDA批準的首個可以同時用于人類食物消費和作為潛在療法來源的基因工程改造動物。

2021年，紐約大學朗格尼醫學中心的醫生利用Revivicor公司的基因工程改造豬的器官進行了一次大膽嘗試。他將一顆豬的腎臟，與一名已經腦死亡，靠呼吸機維持的志愿者通過大腿血管在體外相連。這顆腎臟沒有被人類的免疫系統立即排斥，并且正常工作了54個小時，這意味著將這種豬器官植入人體內也是有可能成功的。業界專家將該研究結果稱為“異體器官移植領域的重大科學突破”。

2024年4月，United Therapeutics宣布成功完成了全球首例移植到活體患者（一位心腎衰竭患者）身上的豬胸腺腎移植手術。該患者恢復情形良好，在移植后12天仍未觀察到器官排斥情形。該異種胸腺腎（商業名預定為UThymoKidney）包含來源于GalSafe豬的腎臟與來自同一只豬的胸腺組織。該方案通過使用豬的胸腺組織來調節器官接受者的免疫系統，使之將UThymoKidney視為“自身”組織，從而降低排斥反應的可能性。該異種移植方案的優勢在于，供體動物僅帶有1種基因編輯，繁育和養殖更容易。若是證明有效，這些動物能夠更快地被培育，以快速解決器官供應短缺問題。

除了GalSafe豬，Revivicor公司還開發了經過10個基因編輯改造的豬。這種豬的4個基因被失活，包括3種免疫原性抗原（Gal，Sda，和Neu5Gc）和一種豬生長激素受體，同時引入了6個人類轉基因，讓豬腎臟與人類腎臟更為相似，并降低免疫排斥的風險。2024年11月，一名腎衰竭患者接受了來源于這種基因編輯豬的腎臟（擬用商品名為UKidney）后，健康狀況顯著改善并獲準出院。這場手術的成功為后續豬器官移植臨床試驗的獲批奠定了基礎。

2025年2月，United Therapeutics公司的IND申請獲得了美國FDA的批準，可開展正式的臨床試驗以評估其移植到活體人體內的UKidney的安全性和有效性。這項研究也是美國FDA批準的全球首個基因編輯豬腎移植的臨床試驗。臨床醫生對該研究充滿期待，若能成功，它將為未來更大規模、更長期的異種移植臨床試驗奠定基礎，從而推動這一領域進入全新的發展階段。

除了United Therapeutics，還有一些科學家和企業也在為開展異種移植臨床試驗做積極準備。例如，eGenesis在去年12月獲得FDA批準，可基于“同情使用”原則進行3例豬腎移植手術。該公司也在申請啟動更大規模的臨床試驗。與此同時，2022年領導全球首例豬心臟移植手術的Muhammad M. Mohiuddin教授也透露，他正在向FDA提交心臟異種移植臨床試驗的申請，但由于心臟移植的復雜性和免疫排斥風險更高，想要獲得批準將面臨更大的挑戰。

截至目前，在美國接受異種器官移植的患者僅有5人，其中生存時間最長的為71天，這意味著異種移植實現臨床廣泛應用道阻且長，除了現在已經了解到的主要障礙（急性/慢性免疫排斥反應和豬相關病毒感染風險），未來或許還會出現更多需要解決的問題。例如，研究人員已經觀察到非人靈長類動物在接受豬腎移植后會出現蛋白尿，盡管這一現象是否會在人類中發生尚待更長期的觀察，但科學家們已在積極構思解決方案。

盡管困難重重，United Therapeutics異種移植臨床試驗的獲批無疑為這一領域開了一個好頭。隨著基因編輯技術的迭代更新、異種移植方案的持續改進以及臨床試驗數據的逐步積累，異種器官有望在未來為千百萬終末期器官衰竭患者延續生的希望。讓我們共同期待這一天的到來！