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脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種在患兒出生之前就可能受累的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。最嚴(yán)重的患兒如果不接受治療，通常不到3歲就會離世。日前，美國圣裘德兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children's Research Hospital）的科學(xué)家在著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一項(xiàng)獨(dú)特的研究。介紹了全球首例使用口服藥物risdiplam在SMA患兒出生之前，在母體子宮內(nèi)進(jìn)行治療的案例。這名患兒在出生兩年多后，尚未觀察到任何可識別的SMA病征。研究人員表示，這一研究結(jié)果顯示了產(chǎn)前治療SMA的可行性，并支持對此方法進(jìn)行進(jìn)一步研究。

SMA是由于缺乏生存運(yùn)動神經(jīng)元蛋白（SMN）而引起的，最嚴(yán)重患者（SMA-1型）體內(nèi)編碼SMN蛋白的SMN1基因的兩個拷貝均出現(xiàn)突變或缺失，導(dǎo)致無法生成正常的SMN蛋白。這些患者的SMN2基因不足以彌補(bǔ)SMN蛋白的缺失，如果不進(jìn)行治療，SMA會導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉無力并最終致死。SMN蛋白在胎兒發(fā)育的最后3個月和出生后的前三個月的需求量最高，因此癥狀的嚴(yán)重程度與干預(yù)的時間點(diǎn)密切相關(guān)。鑒于這一臨床需求，圣裘德的研究人員啟動了一項(xiàng)獨(dú)特的臨床研究，探索在單個患者中使用羅氏（Roche）開發(fā)的小分子療法risdiplam，在母體子宮內(nèi)開始治療SMA-1型胎兒的可行性。

Risdiplam是羅氏旗下基因泰克（Genentech）公司，與PTC Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的小分子SMA療法。它是一種針對SMN2基因的小分子mRNA剪接調(diào)節(jié)劑。SMN2基因雖然也能夠表達(dá)SMN蛋白，但是由于mRNA剪接錯誤，導(dǎo)致正常SMN蛋白表達(dá)水平很低，無法彌補(bǔ)SMN1基因突變導(dǎo)致的SMN蛋白缺失。Evrysdi通過調(diào)節(jié)SMN2基因mRNA的剪接，提高能夠表達(dá)正常SMN蛋白的mRNA水平，從而緩解SMA患者的癥狀。它在2020年首次獲得FDA的批準(zhǔn)（商品名Evrysdi），用于治療年齡為2個月以上嬰幼兒和成人脊髓性肌萎縮癥患者。

這項(xiàng)研究中患兒的父母均為SMN1基因變異的已知攜帶者，并且在當(dāng)前治療手段出現(xiàn)之前曾有一名患SMA-1型疾病的嬰兒出生，并在16個月時去世。本研究中，通過羊水穿刺進(jìn)行的基因檢測確認(rèn)該嬰兒出生后將患有SMA-1。此前的臨床前研究已經(jīng)顯示，risdiplam相關(guān)藥物能夠通過胎盤傳送，因此在獲得FDA和地方審評機(jī)構(gòu)的許可后，研究人員在孕期最后六周內(nèi)給予孕婦risdiplam（每日5毫克）。

嬰兒出生后不久被診斷出三項(xiàng)發(fā)育異常：心臟室間隔缺損（已自行消失）、視神經(jīng)發(fā)育不全以及腦干不對稱，導(dǎo)致視力和整體發(fā)育均有所延遲。這些異常被認(rèn)為是在胎兒早期發(fā)育階段，即接觸risdiplam之前發(fā)生的。在臨床前研究中，在動物出生前或出生后使用risdiplam均未觀察到這些發(fā)育異常。

這名嬰兒在出生后繼續(xù)服用risdiplam，并在快兩歲時接受了諾華（Novartis）公司開發(fā)的SMA基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovac）的治療。她在圣裘德進(jìn)行定期檢查，現(xiàn)在已經(jīng)兩歲半了，在整個評估期間，沒有發(fā)現(xiàn)任何與SMA相關(guān)的癥狀，包括肌張力低下、無力、反射消失或肌束震顫。

“我們的主要目標(biāo)是評估可行性、安全性和耐受性，因此我們非常高興看到家長和孩子的情況都很好。”該研究的通訊作者、圣裘德實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)治療中心主任Richard Finkel博士表示。他補(bǔ)充道，這項(xiàng)研究證明了在嬰兒出生前在子宮內(nèi)治療的安全性和可行性，為更大規(guī)模的綜合性研究提供了支持。

SMA疾病領(lǐng)域在過去10年里不斷獲得重大突破，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了3款針對SMA的創(chuàng)新療法，包括由Ionis公司開發(fā)的反義寡核苷酸療法Spinraza（nusinersen），以及前面提到的基因療法Zolgensma和口服療法Evrysdi。Evrysdi的口服藥片劑型近日也獲得了FDA的批準(zhǔn)，為患者用藥提供了更多靈活性。不過目前的獲批藥物都在嬰兒出生之后使用，而對于有些嚴(yán)重SMA患者來說，他們出生時就已經(jīng)顯現(xiàn)出疾病癥狀。Finkel博士在接受《自然》采訪時表示，對這些患者的治療仍然有可以提高的空間。期待這項(xiàng)研究結(jié)果催生更多新治療策略，進(jìn)一步改善患者的生活。