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自從上世紀80年代以來，他汀類藥物就是降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、預防心臟病發作的主要療法之一。然而很多患者仍然無法將LDL-C降到目標水平，每日服藥的依從性是挑戰之一，而有些患者因為自身的遺傳特征，即使服用他汀藥物，仍然難以將膽固醇降至最佳水平。不過，近年來基于寡核苷酸和基因編輯的創新療法，通過靶向肝臟中與膽固醇生成相關的基因，有望給患者帶來療效更為長久，甚至一次性永久降低膽固醇的治療方法。在今天這篇文章中，藥明康德內容團隊將結合《自然-醫學》雜志近日發表的文章和公開資料，盤點降低膽固醇和血脂的新興療法。

這些新一代降脂療法中，諾華（Novartis）公司的RNAi療法Leqvio（inclisiran）已經獲得FDA的批準，用于治療患有原發性高脂血癥的成年患者，包括雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者。Leqvio可與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低其水平，防止肝臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細胞表面，與更多LDL結合，將它們從血液中清除。與其它PCSK9抑制劑相比，Leqvio的一大優勢在于只需患者每年接受2次注射，就可以將LDL-C維持在低水平。

在2023年，Leqvio再度獲得FDA批準擴展適應癥，用于治療LDL-C水平升高且心臟病風險增加的患者。這些患者尚未發生首次心血管事件。在2024年8月，諾華宣布，Leqvio在3期臨床試驗V-MONO中達到主要終點，可顯著降低中、低風險動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，這些患者此前未接受降脂治療。新聞稿表示，這一數據支持Leqvio作為心血管疾病的預防療法，治療更為廣泛的患者群體。

目前多個臨床試驗正在評估基于寡核苷酸的降脂療法，其中靶向脂蛋白（a）——Lp（a）的療法得到多家大型藥企的關注。Lp（a）是影響全球多達20%人群的心血管疾病獨立遺傳風險因素。Lp（a）水平是由基因所決定，對個體生活方式改變無反應，因此患者無法通過改善飲食或增加體力活動來充分控制其Lp（a）水平。目前尚無有效療法有效地特異性降低Lp（a）水平。

靶向Lp（a）的療法中，諾華和Ionis Pharmaceuticals公司聯合開發的反義寡核苷酸（ASO）療法pelacarsen正在3期臨床試驗中接受評估，檢測降低Lp（a）是否可以減少心臟病發作和中風等主要心血管事件的發生，試驗預計在2025年5月底完成。如果試驗結果積極，諾華可能遞交pelacarsen的上市許可申請。

此外，安進（Amgen）公司與Arrowhead Pharmaceuticals聯合開發的RNAi療法olpasiran在2期臨床試驗中，將超過98%的患者的Lp（a）水平降低至標準值125 nmol/L或更低。該療法治療ASCVD患者的3期臨床試驗預計在2026年年底公布初步結果。

禮來（Eli Lilly and Company）公司的RNAi療法lepodisiran也已經進入3期臨床試驗，早期臨床試驗數據顯示，它只需一次治療，就可以持續降低患者的Lp（a）水平長達近1年。

在減少治療次數的寡核苷酸療法基礎上更近一步，堿基編輯療法旨在通過一次性治療，為降低膽固醇水平提供永久性的解決方案。Verve Therapeutics公司開發的堿基編輯療法VERVE-102使用mRNA編碼堿基編輯器，與指導RNA（gRNA）結合，通過特異性對PCSK9基因進行堿基編輯讓其永久性失活，從而降低血液循環中的LDL-C水平。

VERVE-102的前身VERVE-101已在2023年11月完成人體概念驗證。分析顯示，該療法的最高劑量可以通過一次治療，將患者的LDL-C水平降低55%，并持續長達180天以上。VERVE-101和VERVE-102都使用相同的PCSK9靶向堿基編輯器，但VERVE-102采用了Verve專有的GalNAc修飾脂質納米顆粒（LNP）遞送技術，具有更為特異性的肝臟靶向遞送效果，并且LNP的脂質成分具有更好的耐受性。目前VERVE-102正在1b期劑量遞增臨床試驗中接受評估，行業媒體BioPharma Dive將其列為2025年上半年值得關注的十大臨床試驗之一。

在PCSK9和Lp（a）之外，其它編碼與膽固醇代謝相關分子的基因也受到關注。業界專家在接受《自然-醫學》采訪時表示，至少有8個編碼膽固醇調節因子的基因在發生突變后沒有明顯的健康危害，但是能夠降低LDL-C水平。其中，ANGPTL3是Verve Therapeutics公司聚焦的另一個靶點，其靶向ANGPTL3的堿基編輯療法VERVE-201也已經進入1b期臨床試驗。它與VERVE-102相比具有不同的作用機制，因此對于沒有LDL受體的患者也可以起作用。Arrowhead Pharmaceuticals的ANGPTL3靶向RNAi療法zodasiran已經進入2期臨床試驗，2024年5月公布的臨床試驗結果，最高劑量的zodasiran在24周時可將甘油三酯水平降低63%，殘余膽固醇水平降低82%。

《自然-醫學》的文章表示，未來膽固醇和血脂的控制手段可能更為靈活，醫生可以提供一系列治療選擇，從每日服用的藥片，到只需幾個月一針的注射療法，以至于一勞永逸的基因編輯療法。期待這一降脂療法“百花齊放”的時代盡早到來，為廣大患者造福。