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三陰性乳腺癌（TNBC）是惡性程度最高的乳腺癌亞型，由于缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）以及人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)，這類乳腺癌患者無法從激素治療或HER2靶向治療中獲益。目前，針對TNBC的治療手段相對有限，傳統(tǒng)化療雖然可以緩解部分癥狀，但療效往往不持久。因此，如何為這類患者探索更有效的治療方案成為當(dāng)前乳腺癌研究領(lǐng)域的核心問題之一。

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICB），特別是抗PD-1/PD-L1抗體的出現(xiàn)，為多種癌癥的治療帶來了革命性的突破。然而，TNBC獨特的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）使得免疫治療的單藥效果有限。

盡管化療與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用在臨床上展現(xiàn)出一定的協(xié)同效果，但這一組合療法背后的分子機(jī)制尚不清楚，不同化療藥物的免疫調(diào)控作用也未被深入解析。

日前，國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院馬飛教授團(tuán)隊、劉芝華教授團(tuán)隊、徐兵河院士團(tuán)隊和張園園研究員團(tuán)隊聯(lián)合北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民院士團(tuán)隊，在《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）上在線發(fā)表研究論文，從分子、細(xì)胞及整體水平揭示了TNBC中化療與免疫治療協(xié)同作用的獨特機(jī)制，為臨床治療提供了理論支持。研究還發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞在特定治療條件下可能成為提升免疫治療療效的潛在靶點。

早在2021年10月，聯(lián)合團(tuán)隊就曾在Cancer Cell發(fā)表了一項研究進(jìn)展。研究在單細(xì)胞水平上系統(tǒng)解析了接受紫杉醇（PTX）化療及其與PD-L1抗體聯(lián)合治療的TNBC患者的腫瘤和外周血免疫細(xì)胞，闡明了TIME在不同治療方案下的動態(tài)變化，揭示了anti-PD-L1治療聯(lián)合紫杉醇化療在TNBC中的作用機(jī)制。

此次新研究成果是團(tuán)隊前期工作的深入擴(kuò)展和延續(xù)，系統(tǒng)整合了前期關(guān)于紫杉醇聯(lián)合PD-L1抗體治療的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，并結(jié)合最新生成的白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-PTX）與PD-L1抗體聯(lián)合的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，對TNBC患者接受紫杉醇、白蛋白紫杉醇及其與PD-L1抗體阿替麗珠單抗聯(lián)合治療后的腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行了系統(tǒng)性分析。研究揭示了不同化療藥物在拮抗或協(xié)同免疫治療中的獨特作用機(jī)制，并提出了肥大細(xì)胞作為潛在治療靶點的新觀點，為優(yōu)化TNBC的精準(zhǔn)治療策略提供了全新的理論依據(jù)。

研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)之一是Nab-PTX在聯(lián)合阿替麗珠單抗治療時表現(xiàn)出顯著的免疫調(diào)控優(yōu)勢。與紫杉醇相比，Nab-PTX能夠顯著重塑腫瘤免疫微環(huán)境，具體表現(xiàn)為TCF7+干樣效應(yīng)記憶CD8+ T細(xì)胞（Tsem）和CD4+濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）的顯著重編程。這些T細(xì)胞亞群被認(rèn)為是抗腫瘤免疫應(yīng)答的重要推動力，能夠支持長期的腫瘤免疫監(jiān)視和殺傷作用。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)Nab-PTX對髓系細(xì)胞的調(diào)控作用顯著不同于傳統(tǒng)紫杉醇。Nab-PTX可以擴(kuò)增肥大細(xì)胞和促炎性巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步加強(qiáng)腫瘤局部的免疫激活狀態(tài)。該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了Nab-PTX獨特的免疫調(diào)控機(jī)制，也為化療藥物的選擇提供了科學(xué)依據(jù)。

研究的另一重要發(fā)現(xiàn)是肥大細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用。通過分析患者樣本與小鼠模型，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞通常與免疫浸潤相關(guān)，能夠促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的募集，激活局部免疫環(huán)境，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

進(jìn)一步的體內(nèi)實驗表明，激活肥大細(xì)胞的功能聯(lián)合PD-L1抑制劑可以顯著抑制TNBC腫瘤的生長和進(jìn)展。相較于單獨使用免疫治療或化療，這種組合療法在改善腫瘤免疫微環(huán)境的同時，還能提高腫瘤細(xì)胞的免疫敏感性，顯著增強(qiáng)治療效果。

該研究系統(tǒng)闡明了紫杉醇與Nab-PTX在聯(lián)合免疫治療中的作用差異，強(qiáng)調(diào)了藥物選擇在聯(lián)合治療中的重要性，該發(fā)現(xiàn)不僅對TNBC患者具有重要意義，也對其他腫瘤類型的治療策略優(yōu)化具有一定的參考價值。

此外，該工作為TNBC的精準(zhǔn)免疫治療提供了潛在的策略支持。傳統(tǒng)上，肥大細(xì)胞更多被認(rèn)為是促腫瘤的微環(huán)境組成部分，但這項研究顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，證明肥大細(xì)胞在特定治療條件下可以作為抗腫瘤免疫的“指揮官”，通過促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能激活，進(jìn)一步放大免疫治療的效果。盡管仍需進(jìn)一步深入研究肥大細(xì)胞在不同癌癥類型中對腫瘤、基質(zhì)及免疫細(xì)胞等腫瘤微環(huán)境不同組分的全面功能，此次發(fā)現(xiàn)為未來腫瘤治療研究開辟了全新的視角，提示肥大細(xì)胞可能成為提升免疫治療療效的潛在靶點，為新藥開發(fā)和臨床治療方案設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。