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雌激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（ER⁺/HER2^-）的原發(fā)性乳腺癌在所有類型乳腺癌中占比約65%~70%，這部分患者接受新輔助化療后的病理完全緩解率（pCR）較低。既往研究發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療中增加抗程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑，而后以PD-1抑制劑輔助治療，可改善高危、早期、三陰性乳腺癌患者臨床結(jié)局。但目前尚不明確新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑，而后以PD-1抑制劑輔助治療能否改善早期、高危、ER⁺/HER2^-乳腺癌患者結(jié)局。

近日，《自然-醫(yī)學》（Nature Medicine）連發(fā)兩篇重磅研究，表明新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑，而后以PD-1抑制劑輔助治療，如帕博利珠單抗、納武利尤單抗，可顯著改善早期、高危、ER⁺/HER2^-乳腺癌患者pCR。KEYNOTE-756研究和The CheckMate 7FL研究結(jié)果均顯示，新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑，而后以PD-1抑制劑輔助治療，可使近1/4患者達到pCR。

KEYNOTE-756研究是一項隨機、雙盲、3期研究，目的是評價新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療+手術(shù)+帕博利珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療，對比新輔助安慰劑聯(lián)合化療+手術(shù)+安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療，對于早期、高危、ER⁺/HER2^-乳腺癌患者的療效和安全性。

該研究納入全球222家醫(yī)學中心的1278例患者，被隨機分配至新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療組（635例）和新輔助安慰劑聯(lián)合化療組（643例）。截至2023年5月25日，中位隨訪時間為33.2個月。共有1275例患者接受了首次新輔助治療（帕博利珠單抗/安慰劑聯(lián)合紫杉醇）、1210例患者開始二次新輔助治療（帕博利珠單抗/安慰劑聯(lián)合多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺）、1245例患者有手術(shù)記錄、1002例患者開始輔助治療。新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和新輔助安慰劑聯(lián)合化療組中位治療持續(xù)時間均為4.9個月。

研究主要終點為手術(shù)時的pCR，以及參與分析患者的無事件生存期（EFS）。本次公布的是首次中期分析結(jié)果，EFS數(shù)據(jù)尚未成熟，仍在持續(xù)積累中。

• pCR：即乳腺和淋巴結(jié)均無浸潤性腫瘤（ypT0/Tis ypN0）。

• EFS：從隨機化開始到疾病進展導致無法進行手術(shù)、局部或遠處復發(fā)、第二原發(fā)癌癥或因任何原因死亡（以先發(fā)生者為準）的時間。

研究結(jié)果顯示，新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和新輔助安慰劑聯(lián)合化療組的pCR率分別為24.3%（154/635）和15.6%（100/643），新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療組pCR率顯著高出新輔助安慰劑聯(lián)合化療組8.5%（95%CI：4.2%~12.8%，P=0.00005）。

研究人員根據(jù)PD-L1陽性細胞比例分數(shù)（CPS）進行亞組分析，結(jié)果顯示，無論PD-L1 CPS如何，新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療組pCR始終高于新輔助安慰劑聯(lián)合化療組，且腫瘤PD-L1表達越高，兩組間pCR率差異就越大。無論ER表達水平＜10%還是≥10%，均可觀察到新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療組pCR獲益，且ER表達水平＜10%的條件下，新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療組pCR獲益更優(yōu)于新輔助安慰劑聯(lián)合化療組。

此外，殘余癌癥負荷（RCB，描述手術(shù)切除乳腺腫瘤后，殘留的癌癥細胞數(shù)量和范圍的指標，通常值越小，患者預后越好）探索性分析結(jié)果顯示，新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療可使更多的患者達到更小的RCB數(shù)值。

安全性方面，新輔助治療期間，新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和新輔助安慰劑聯(lián)合化療組分別有52.5%和46.4%的患者報告了3級及以上不良事件。安全性特征與既往相關(guān)藥物已知特征相一致。

The CheckMate 7FL研究則探索了新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療+手術(shù)+納武利尤單抗聯(lián)合內(nèi)分泌輔助化療，對比新輔助安慰劑聯(lián)合化療+手術(shù)+內(nèi)分泌輔助治療，能否改善早期、高危、ER⁺/HER2^-乳腺癌患者pCR。

The CheckMate 7FL研究在全球31個國家的221家醫(yī)學中心納入了510例早期、高危、ER⁺/HER2^-乳腺癌患者。研究人員將患者分配至新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組（257例）或新輔助安慰劑聯(lián)合化療組，其中：

• 新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組：新輔助治療階段（納武利尤單抗聯(lián)合紫杉醇，而后納武利尤單抗聯(lián)合蒽環(huán)類和環(huán)磷酰胺），完成新輔助治療后4周內(nèi)，符合要求的患者接受手術(shù)治療，而后接受納武利尤單聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療；

• 新輔助安慰劑聯(lián)合化療組：新輔助治療階段（安慰劑聯(lián)合紫杉醇，而后安慰劑聯(lián)合蒽環(huán)類和環(huán)磷酰胺），完成新輔助治療后4周內(nèi)，符合要求的患者接受手術(shù)治療，而后接受由研究者選擇的內(nèi)分泌輔助治療。

   

研究結(jié)果顯示，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組達到pCR的患者比例顯著高于安慰劑聯(lián)合化療組（24.5% vs. 13.8%，OR=2.05，95%CI：1.29~3.27，P=0.0021）。

對于PD-L1不同表達水平[定義為PD-L1表達腫瘤浸潤免疫細胞（IC）≥1%和PD-L1未表達（定義為＜1%）]的腫瘤患者，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組pCR率都高于安慰劑聯(lián)合化療組。其中PD-L1表達水平≥1%亞組中，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組pCR率優(yōu)勢更為明顯（44.3% vs. 20.2%）。

由于該研究提前中止，因此EFS事件數(shù)量較少。描述性探索性分析結(jié)果中，兩組EFS率相似，其中新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組18個月EFS發(fā)生率分別為89.1%和91.7%。

安全性方面，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組分別發(fā)生5例和0例死亡，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

總之，從這兩項研究結(jié)果來看，新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑，如帕博利珠單抗、納武利尤單抗，可顯著改善早期、高危、ER⁺/HER2^-乳腺癌患者的pCR。新輔助免疫治療有望成為這部分患者治療新范式，由于目前尚未明確pCR的改善能否帶來更好的EFS，仍有待相關(guān)數(shù)據(jù)的成熟后方可明確。此外，PD-L1表達較高水平的患者更可能從新輔助免疫治療中獲益。