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勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司今天宣布，該公司的在研療法nerandomilast，在3期臨床試驗FIBRONEER-ILD中達(dá)到主要終點，與安慰劑相比，在第52周時改善用力肺活量（FVC）與基線相比的絕對變化值。FVC是衡量肺功能的關(guān)鍵指標(biāo)之一。基于這些結(jié)果，該公司計劃向美國FDA和全球其它監(jiān)管機構(gòu)提交nerandomilast治療漸進(jìn)性肺纖維化（PPF）的新藥申請。

Nerandomilast是一種偏向抑制磷酸二酯酶4B（PDE4B）的口服小分子抑制劑，具有抗炎癥和抗纖維化的雙重作用。該藥物的臨床開發(fā)計劃包括兩項3期研究——針對特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者的FIBRONEER-IPF試驗以及針對漸進(jìn)性肺纖維化患者的FIBRONEER-ILD試驗。2022年，它獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療IPF。

PDE4是磷酸二酯酶（PDE）家族的一員，包含4個亞型（PDE4A-PDE4D），可通過特異性水解cAMP而調(diào)控促炎、抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PDE4的活性可以使細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），從而抑制NFκB和NFAT等信號通路而減少下游細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，因此以PDE4為靶點的療法有望治療多種炎癥相關(guān)疾病。

其中，PDE4B在控制鈣誘導(dǎo)的鈣釋放（CICR）過程方面發(fā)揮作用，優(yōu)先抑制PDE4B可維持治療肺纖維化的療效，同時避免某些不良事件。然而，PDE4的4種亞型的活性位點具有高度相似性，大多數(shù)PDE4抑制劑無法區(qū)分不同亞型。勃林格殷格翰的這款抑制劑在靶點選擇性上有著顯著優(yōu)勢——它對于PDE4B具有優(yōu)先的抑制作用。初步數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)IBRONEER系列試驗在安全性和耐受性方面總體與2期特發(fā)性肺纖維化研究保持一致，總體不良事件與安慰劑組相當(dāng)。

去年9月，勃林格殷格翰宣布nerandomilast已經(jīng)在治療IPF的3期臨床試驗FIBRONEER-IPF中達(dá)到主要終點，顯著改善IPF患者的肺功能。新聞稿指出，這是IPF領(lǐng)域十年來達(dá)到主要終點的首個3期臨床試驗。FIBRONEER-IPF和FIBRONEER-ILD的詳細(xì)數(shù)據(jù)將在今年晚些時候公布。

IPF是最常見的進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺病（ILD）之一。IPF的癥狀包括活動時呼吸困難、持續(xù)干咳、胸部不適、疲勞和虛弱，影響全球約300萬人。該疾病主要影響50歲以上的患者，并影響男性患者多于女性。除了IPF之外，某些類型的ILD患者可能會出現(xiàn)稱為進(jìn)行性肺纖維化的表型。PPF的定義是患者出現(xiàn)呼吸道癥狀惡化，并帶有疾病進(jìn)展的生理和放射學(xué)特征。

在治療IPF和PPF領(lǐng)域，勃林格殷格翰之外，PureTech Health去年宣布，在研氘代小分子藥物deupirfenidone在2b期臨床試驗中達(dá)到主要終點，顯著減少患者FVC的下降幅度。百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）公司開發(fā)的口服溶血磷脂酸受體1（LPA1）拮抗劑BMS-986278，在PPF患者中進(jìn)行的2期臨床試驗中也顯著改善了患者的肺功能。

此外，研發(fā)人員已經(jīng)不滿足于延緩患者肺功能下降的速度，轉(zhuǎn)向開發(fā)逆轉(zhuǎn)IPF疾病進(jìn)程的藥物。連續(xù)創(chuàng)業(yè)者John Hood博士去年在接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊采訪時表示，他聯(lián)合創(chuàng)建的Endeavor Biomedicines公司的在研療法ENV-101，在2a期臨床試驗中展現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)IPF疾病進(jìn)程的能力。John Hood博士說：“這是以前從未觀察到的進(jìn)展。我們相信這不但是針對IPF的重要進(jìn)展，也有潛力為其它致命纖維化疾病帶來突破。”