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歐洲藥品管理局（EMA）于 1 月 30 日發(fā)布了《非致突變雜質(zhì)資格界定的思考性文件》（草案），提出通過整合現(xiàn)有毒理學(xué)數(shù)據(jù)、交叉參照（Read-Across）、計(jì)算毒理學(xué)及體外方法等替代策略，減少對動物實(shí)驗(yàn)的依賴，加速藥品雜質(zhì)安全評估。

文件重點(diǎn)關(guān)注化學(xué)合成藥物中的非致突變雜質(zhì)。EMA 表示，文件中的原則和方法應(yīng)主要應(yīng)用于“因生產(chǎn)工藝改變而產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)是在安全性研究結(jié)束后發(fā)現(xiàn)的，或者當(dāng)需要鑒別更高水平的雜質(zhì)，而現(xiàn)有的安全性研究數(shù)據(jù)不足以鑒別時(shí)。”

現(xiàn)有的 ICH Q3A/Q3B 指南為原料藥（API）和制劑中非致突變雜質(zhì)（NMI）的界定提供了框架，但對新型雜質(zhì)或更高含量雜質(zhì)的評估缺乏明確指導(dǎo)。傳統(tǒng)方法依賴動物實(shí)驗(yàn)，但研究發(fā)現(xiàn)，98.7% 的動物實(shí)驗(yàn)中雜質(zhì)暴露量極低，難以區(qū)分 API 與雜質(zhì)的毒性，且違背減少動物使用的倫理原則。EMA 此次文件旨在填補(bǔ)這一空白，強(qiáng)調(diào)通過科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估和替代方法優(yōu)化雜質(zhì)管理。

文件列出了鑒別雜質(zhì)的關(guān)鍵考慮因素，首先是風(fēng)險(xiǎn)評估的總體概述，然后是確定雜質(zhì)毒理學(xué)特性的方法。

風(fēng)險(xiǎn)分級與閾值應(yīng)用

暴露水平：根據(jù)每日暴露量，引入毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）。例如，口服藥物的 Cramer I-III 類雜質(zhì)閾值分別為 1500 μg/天、450 μg/天和 75 μg/天；吸入途徑閾值設(shè)定為 4 μg/天。

給藥途徑：不同途徑（如經(jīng)皮、吸入、注射）需針對性評估局部或系統(tǒng)毒性，并調(diào)整閾值。

臨床因素：考慮治療時(shí)長（短期vs.終身）、適應(yīng)癥嚴(yán)重性及患者群體（兒童、孕婦、肝腎功能不全者）的敏感性。

替代方法優(yōu)先

交叉參照（RAX）：若雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與已知安全性的化合物高度相似，可引用其毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

計(jì)算毒理學(xué)：利用(Q)SAR模型、AI工具預(yù)測毒性，識別“毒性基團(tuán)”（Toxicophore）。

體外實(shí)驗(yàn)：通過細(xì)胞模型評估雜質(zhì)吸收、代謝及靶器官毒性，優(yōu)先使用純品而非 API 加標(biāo)樣本。

可接受水平（AL）計(jì)算

基于基準(zhǔn)劑量下限（BMDL）或未觀察到有害效應(yīng)水平（NOAEL），結(jié)合評估因子（種屬差異、暴露時(shí)長、毒性嚴(yán)重性等）推導(dǎo)產(chǎn)品特異性安全限值。例如，若某雜質(zhì) NOAEL 為 10mg/kg，經(jīng)種屬轉(zhuǎn)換（大鼠→人）和不確定性修正后，AL 可定為 1mg/天。

文件明確指出，通常不鼓勵進(jìn)行體內(nèi)研究來確定雜質(zhì)的毒理學(xué)性質(zhì)，僅在替代方法無法提供充分證據(jù)時(shí)，方可考慮動物實(shí)驗(yàn)，且需符合以下要求：

• 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：使用高純度雜質(zhì)（>95%）而非 API 加標(biāo)樣本，避免混淆效應(yīng)；

• 物種與周期：首選大鼠，28天重復(fù)給藥（短期治療可縮至14天）；

• 毒代動力學(xué)（TK）：整合于高劑量組，減少額外動物使用。

根據(jù)文件，企業(yè)可通過計(jì)算工具快速篩選高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)，減少重復(fù)實(shí)驗(yàn)。EMA 鼓勵早期與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，特別是針對基因編輯產(chǎn)品等新興技術(shù)，未來將補(bǔ)充相關(guān)指南。另外推動“零動物實(shí)驗(yàn)”目標(biāo)，呼應(yīng)全球減碳與倫理趨勢。

文件也指出存在的一些挑戰(zhàn)，計(jì)算模型依賴訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，新型雜質(zhì)或“超域”化合物預(yù)測存在不確定性。部分高活性物質(zhì)（如類固醇）需個案評估，TTC 可能不適用。另外，如何協(xié)調(diào)全球閾值標(biāo)準(zhǔn)（如美國 FDA 與 EMA 差異）仍是難題。