阿爾茨海默病（AD）是當下影響最為廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，世界衛(wèi)生組織預計全球患有癡呆癥的人數(shù)已經(jīng)超過5500萬，其中AD是最常見的類型。現(xiàn)有研究已經(jīng)知道β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和異常tau蛋白造成的神經(jīng)纏結是AD的關鍵病理特征，而大多數(shù)AD療法研究也是針對這兩大特征開展的。例如在2023年7月，美國FDA近20年來首次完全批準了一款阿爾茨海默病藥物Leqembi（lecanemab），它就是通過靶向Aβ、清除毒性蛋白寡聚體來發(fā)揮作用。而在Aβ與tau蛋白靶點之外，其他的AD治療思路仍然不多。近期，麻省總醫(yī)院和圣路易斯華盛頓大學合作帶來了一種極其新穎的AD治療策略：氙氣療法。研究者發(fā)現(xiàn)AD小鼠吸入氙氣后，神經(jīng)炎癥水平明顯下降，同時神經(jīng)元受損風險降低。無論小鼠是具備Aβ還是tau蛋白神經(jīng)纏結，氙氣都能減輕AD的病理特征并改善AD癥狀。這將為AD治療研究帶來全新的思路和方向。研究的共同通訊作者Oleg Butovsky博士表示：“當下許多藥物難以穿透血腦屏障，但是氙氣卻能毫無阻攔進入大腦內(nèi)部發(fā)揮作用。”這也是氙氣療法的一大優(yōu)勢。除此之外，氙氣針對的目標更為特殊，它主要能恢復小膠質(zhì)細胞的功能失調(diào)，從源頭來阻止Aβ蛋白的累積。小膠質(zhì)細胞是大腦免疫系統(tǒng)的關鍵成員，它們能夠積極響應感染、創(chuàng)傷并發(fā)揮吞噬作用，在大腦發(fā)育過程中還負責調(diào)節(jié)大腦功能。然而，AD患者的小膠質(zhì)細胞通常扮演著“促炎”的角色，它們會引起神經(jīng)炎癥和氧化應激。科學家認為小膠質(zhì)細胞炎癥與Aβ會互相協(xié)同、形成惡性循環(huán)來加速神經(jīng)損傷。過往一些研究提示，常用于麻醉的惰性氣體——氙氣可以幫助保護神經(jīng)損傷，但鮮有研究探索氙氣是否能影響AD的病理特征。在實驗中，研究者首先向小鼠的大腦皮層和海馬體中注入了凋亡神經(jīng)元，此舉能夠誘導小膠質(zhì)細胞的聚集。他們發(fā)現(xiàn)，匯集而來的小膠質(zhì)細胞會逐漸改變形態(tài)和特征，朝神經(jīng)退行性小膠質(zhì)細胞（MGnD）表型變化。MGnD會失去原本的“保護者”身份，其異常的免疫信號往往會促進局部炎癥進展，損傷神經(jīng)元。但氙氣的加入改變了這一局面。作者嘗試讓上述實驗小鼠吸入了一定濃度的氙氣，結果顯示小膠質(zhì)細胞開始轉變、發(fā)揮出吞噬作用并減少了促炎表型。作者認為氙氣進入大腦后，逆轉了小膠質(zhì)細胞的炎癥表型，使其回退到了前神經(jīng)退行性小膠質(zhì)細胞（pre-MGnD）的狀態(tài)。并且，氙氣不只是讓小膠質(zhì)細胞“改邪歸正”，而是能幫助應對AD的發(fā)生與發(fā)展。作者分別選取了兩類AD模型小鼠，一種具備淀粉樣蛋白前體蛋白基因突變，會引起Aβ累積（APP/PS1小鼠）；另一種具備APOE4突變，容易發(fā)展出tau蛋白神經(jīng)纏結（P301S小鼠）。作者發(fā)現(xiàn)，兩類小鼠在吸入氙氣之后，大腦中的AD相關病理特征都會有所減輕：對APP/PS1小鼠來說，它們的小膠質(zhì)細胞會逐漸減少炎癥，并朝著pre-MGnD變化，微環(huán)境中的促炎因子水平降低，Aβ累積量減少；而P301S小鼠接受氙氣治療后，tau病理特征減少，維持了健康的齒狀回厚度。另外，大腦中與神經(jīng)、突觸功能相關的基因表達上調(diào)，而與炎癥相關基因表達下降。這些結果都展示出了氙氣治療策略的巨大潛力。當然，氙氣在人類應用中需要有著嚴格控制，而氙氣是否能同樣保護人類大腦仍需更多研究來探索。研究團隊目前正在開展一項早期的臨床試驗，用于探索氙氣療法的安全性和劑量。如果被證實可行，AD患者將有望迎來一種全新且特殊的治療策略。
