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作為癌癥治療領域新興的“明星”療法，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法改變了抗擊腫瘤的困難局面。許多癌癥患者體內的T細胞難以識別癌細胞的存在，因此造成了抗腫瘤免疫反應效率低下。而CAR-T療法則可以先收集患者的T細胞，然后在體外進行工程化改造后重新引導T細胞識別特定的腫瘤抗原靶標。當CAR-T細胞重新輸入患者體內后，就可以誘導更強大、更有效的T細胞免疫效應，幫助擊殺腫瘤。

根據已有的臨床研究數據，CAR-T療法可以有效提升血液癌癥的客觀緩解率，包括白血病、骨髓瘤、淋巴瘤的患者都能從中受益。而放眼未來，CAR-T療法仍有一些可以持續改進的空間：比如讓CAR-T療法突破實體瘤界限，在更多腫瘤類型中起效；增強CAR-T細胞的體內擴增，延長CAR-T療法的作用時間達到持久抗癌，減少復發的效果。

對于后面這個方向，來自美國北卡羅來納大學的研究團隊最近找到了一種全新的策略：在體外CAR-T改造工程中，添加一種包含三種激酶抑制劑的特殊雞尾酒組合，可以有效提升CAR-T細胞群中具有干性特征的T細胞（T_SCM）數量。與完全分化的T細胞相比，T_SCM可以在更長的時間中發揮抗腫瘤作用，同時新策略也可以讓CAR-T細胞的抗腫瘤活性得到進一步提升。相關研究已經發表于《自然-免疫學》（Nature Immunology）。

蛋白激酶在T細胞的活化、分化和增殖中有著重要調節作用。過往研究已經發現，酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼（dasatinib）可以減輕T細胞的細胞因子釋放綜合征，阻止T細胞衰竭；而PI3K激酶抑制劑則可以在CAR-T改造工程中，幫助富集具有記憶樣的T細胞并改善抗腫瘤效率。

這些研究都提示，靶向特定的激酶信號通路甚至同時重疊抑制多種激酶或能增加一些低分化、具有干性樣的CAR-T細胞富集，讓CAR-T療法的抗癌效率更高。不過，有哪些激酶抑制劑具備這類效果呢？

為了找到具備潛力的候選者，研究團隊構建了一個自動化的高通量篩選平臺，可以幫助他們在大型化合物庫中找到那些可以影響T細胞分化的分子。根據研究篩選的結果，研究選擇了3種激酶抑制劑化合物UNC10225387B、UNC10225263A 和 UNC10112761A。它們不僅可以阻止T細胞分化，作用的激酶靶點也更少、更精確。其中，ZAP70是三種抑制劑的共同靶點。