疾病控制率超95%的CLDN 18.2靶向療法；可穿越血腦屏障的變構小分子癡呆癥療法…… | 一周盤點
發布時間: 2025-01-28 來源: 藥明康德
1. 靶向CLDN18.2的抗體偶聯藥物（ADC）ATN-022用于治療晚期或轉移性胃癌，在一項1/2期臨床試驗中表現亮眼，CLDN 18.2高表達患者的疾病控制率（DCR）達95.2%。2. 在研環肽療法certepetide聯合標準治療（SoC）化療及免疫治療一線治療局部晚期不可切除的胰腺導管腺癌（PDAC），16例接受4個周期治療的患者中有9例達到部分緩解（PR），1例達到完全緩解（CR）。3. 小分子TREM2激動劑VG-3927在1期臨床試驗中獲得積極數據，在阿爾茨海默病（AD）患者腦脊液（CSF）中實現了高達約50%的游離TREM2（sTREM2）顯著劑量依賴性降低。ATN-022：公布在中國和澳大利亞開展的1/2期臨床試驗的新數據Antennova公司在美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI 2025）上公布了其正在中國和澳大利亞進行的1/2期研究CLINCH的最新數據，該研究評估了其靶向CLDN18.2的抗體偶聯藥物ATN-022在晚期或轉移性胃癌患者中的治療效果。Claudin是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質，具有4個跨膜結構域，它參與細胞旁通透性和電導等過程的調節。CLDN18.2在包含胃癌在內的消化道癌癥中高度表達。因此，CLDN18.2為治療胃癌、胰腺癌等實體腫瘤的有效靶標。截至2024年11月22日的數據，在劑量擴展研究中，CLDN 18.2表達為免疫組化（IHC）染色2+≥20%，且至少有1次腫瘤評估的21例胃癌患者中，總緩解率（ORR）達42.9%，DCR達95.2%，包括9例PR和11例疾病穩定（SD）的患者。在10例以1.8–2.4 mg/kg的有效劑量治療，CLDN 18.2表達為IHC染色2+<20%的胃癌患者中，ORR為30.0%，包括1例CR和2例PR患者（均確認為CLDN 18.2表達為IHC染色2+<5%），DCR為50.0%。截至截止日期，CR患者已持久緩解超過14個月。總體來說，ATN-022在晚期胃癌患者中表現出可控的安全性和初步的抗腫瘤活性，且在不同CLDN18.2表達水平的患者中均顯示出潛力，支持進一步在胃癌患者中進行臨床研究。Certepetide（LSTA1）：公布1b/2a期臨床試驗的初步數據Lisata Therapeutics公司與非營利性臨床研究組織WARPNINE Incorporated公布了1b/2a期臨床試驗iLSTA的初步結果。該試驗評估了Lisata公司的在研環肽療法certepetide聯合標準治療化療及免疫治療作為一線治療，用于治療局部晚期不可切除的胰腺導管腺癌患者的效果。Certepetide旨在激活一種腫瘤特異性的轉運系統，使與之聯合使用的全身性抗癌藥物能夠更有效地穿透腫瘤并在腫瘤內蓄積。此外，certepetide還被證明可以調節腫瘤微環境，使腫瘤對免疫療法更加敏感。此次公布的結果顯示，根據RECIST標準可評估的16例患者中，有5例在2個治療周期后達到PR，其余11例患者達到SD。經過4個治療周期后，16例患者中有9例患者達到PR，1例患者達到CR，其余6例患者保持SD。在完成4個治療周期的17例患者中，有14例患者的CA19-9水平下降，其中6名患者的CA19-9水平降低>90%，8名患者降低>50%。5例接受重復活檢的患者的結果顯示，所有患者的腫瘤浸潤淋巴細胞顯著增加，基質浸潤率為15%至50%。Vigil Neuroscience公司宣布，其用以治療阿爾茨海默病的在研小分子療法VG-3927在1期臨床試驗中獲得積極數據。VG-3927是一種口服生物利用度強的小分子TREM2激動劑。其作為激動劑和正變構調節劑（PAM）的新型作用模式可能會放大其在病灶部位的作用，從而強烈調節小膠質細胞并可能增強神經保護。VG-3927旨在增強小膠質細胞對聚集淀粉樣蛋白和tau的保護性反應，同時不增加炎癥反應。由于VG-3927不與sTREM2結合，與抗體TREM2激動劑相比，該療法可最大限度地提高受體活化和小膠質細胞功能，這可能會增加其進入AD病灶的機會。此外，VG-3927沒有Fc結構域，該結構域與免疫系統中與淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）風險增加相關的元素有關。此次公布的分析顯示，VG-3927的腦部滲透性高，并展現出支持每日一次給藥的良好且可預測的藥代動力學（PK）特征。值得注意的是，該療法在CSF中實現了高達約50%的sTREM2顯著劑量依賴性降低，且顯示出強勁的PK/藥效學（PD）關系、持久的靶點結合能力以及TREM2激動劑活性。根據此積極結果，該公司預計于2025年第三季度啟動VG-3927的2期試驗。根據新聞稿，VG-3927是首個準備進入2期臨床的每日一次口服TREM2小分子激動劑。Ozekibart（INBRX-109）：公布1期臨床試驗的初步數據Inhibrx Biosciences公司公布了ozekibart（INBRX-109）聯合FOLFIRI治療晚期或轉移性不可切除的結直腸癌（CRC）的1期臨床試驗的初步療效和安全性數據。Ozekibart是一種經過精密設計的四價死亡受體5（DR5）激動劑抗體，旨在利用DR5激活誘導的腫瘤偏向性細胞死亡。2021年1月，美國FDA授予ozekibart快速通道資格，用于治療轉移性或不可切除的傳統軟骨肉瘤患者。2021年11月，FDA授予ozekibart用于治療軟骨肉瘤的孤兒藥資格。此次公布的結果顯示，在10名療效可評估的患者中，觀察到1例CR、3例PR和6例SD，46.2%的患者實現了持續≥180天的疾病控制，中位無進展生存期（PFS）為7.85個月。值得注意的是，達到CR的患者既往接受過3線治療，其中2例PR發生在既往接受基于FOLFIRI治療后失敗的患者中。安全性方面，大多數治療伴發不良事件（TEAE）為低級別，≥3級TEAE的發生率為30.8%。Ivaltinostat：公布1b/2期聯合治療試驗數據CG Pharmaceuticals公司公布了ivaltinostat用于治療轉移性PDAC的1b/2期臨床試驗結果。在這項1b期研究中，28名接受過至少一線治療的局部晚期或轉移性PDAC患者接受了3種不同劑量的ivaltinostat聯用卡培他濱。Ivaltinostat是一種表觀遺傳靶向的HDAC抑制劑，與其他同類在研藥物相比，ivaltinostat顯示出優異的安全性和藥代動力學特性。截至2024年12月28日的數據，28名患者中有7名仍然存活，18名死亡（全部由于停止研究后疾病進展，沒有與研究治療直接相關的死亡），1名失訪，2名退出研究。存活時間最長的患者已存活27個月，最長治療持續時間為20個月。在總共28名患者中，65%顯示SD或沒有疾病證據，14%出現疾病進展，22%未接受評估。Attovia Therapeutics公司宣布，其用于治療不明原因慢性瘙癢癥（CPUO）等瘙癢癥的全身治療藥物ATTO-1310的首次人體1期研究已完成首例受試者給藥。ATTO-1310基于該公司專有的生物制品平臺ATTOBODY開發，是一種新型皮下（SQ）給藥、半衰期延長（HLE）的抗IL-31療法。該公司的ATTOBODY平臺通過專有的連接技術能夠將兩個與同一靶點蛋白兩個不同表位結合的抗體片段連接起來，構成雙互補位生物制品（biparatopic biologics）。ATTOBODY具有多種優勢，包括可與靶點以皮摩爾的親和力結合，并且親和力可以調節，從而獲得優化的藥代動力學特征。此外，它具有模塊化結構，可以將不同ATTOBODY模塊結合在一起構建多特異性生物制品。此外，ATTOBODY可以和各種不同延長半衰期的片段融合，根據需要延長生物制品的半衰期，甚至具有每三個月給藥一次的潛力。Cullgen公司宣布啟動CG001419的人體試驗。該公司的泛素介導的小分子誘導靶標消除技術（uSMITE）平臺能夠讓藥物設計范式超越功能位點抑制，讓“難以靶向”的酶和蛋白質調控成為可能。其開發的CG001419是一種潛在“first-in-class”的口服泛TRK蛋白降解劑，旨在選擇性降解突變型和野生型TRK蛋白。該療法正在被開發為一種非阿片類、非非甾體抗炎藥的新鎮痛療法，并有望降低與其他藥物治療疼痛相關的成癮風險。
