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近年來，隨著司美格魯肽（semaglutide）和tirzepatide相繼獲批用于治療2型糖尿病（T2D）和肥胖癥，胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物迅速引發了行業關注。近日，來自華盛頓大學醫學院的科學家在《自然》子刊Nature Medicine發布了一項基于兩百多萬名糖尿病患者數據的研究，表明GLP-1RA藥物的使用與降低阿爾茨海默病（AD）、其他形式的癡呆癥以及多項精神系統疾病的風險相關。

這項研究分析了2017年至2023年間200多萬糖尿病患者的數據，涵蓋不同年齡、種族和性別。研究團隊比較了使用GLP-1RA的患者與使用DPP4抑制劑、磺脲類藥物和SGLT2抑制劑的患者，并設立了復合對照組和常規治療對照組。通過探索性分析，研究繪制了GLP-1RA與175項健康結局關聯的圖譜。

分析結果顯示，GLP-1RA藥物能夠降低如阿爾茨海默病（HR=0.88，95% CI：0.78-0.99）和癡呆癥（HR=0.92，95% CI：0.88-0.97）等神經認知障礙的風險。此外，研究還表明，GLP-1RA類藥物與神經系統和行為健康的顯著益處密切相關，包括降低癲癇發作以及酒精、大麻、興奮劑和阿片類物質成癮的風險。使用這類減重藥物患者的自殺意念、自殘行為、暴食癥以及精神分裂癥等精神疾病的風險也有所降低。同時，與以往研究結果一致，該分析證實GLP-1RA藥物在降低心臟病發作、中風及其他心血管疾病風險方面具有潛力。另一方面，與常規治療相比，使用GLP-1RA藥物可能會增加某些風險，包括胃腸道疾病、低血壓、暈厥、關節炎、腎結石、間質性腎炎以及藥物性胰腺炎。

“GLP-1RA藥物作用于大腦中與沖動控制、獎勵機制和成癮相關的受體，這可能解釋了它們在抑制食欲和治療成癮性障礙方面的效果，”臨床流行病學中心主任Ziyad Al-Aly博士表示，他也是這項研究的通訊作者。“這些藥物還能減少大腦中的炎癥，并促進體重減輕；這兩個因素都可能改善大腦健康，并解釋為何它們能降低阿爾茨海默病和癡呆癥等疾病的風險。”

Al-Aly博士指出，雖然GLP-1RA藥物僅降低多種健康問題風險約10%至20%，但這種適度的效果并不影響這些藥物的潛在價值，尤其是對癡呆癥等缺乏有效治療選擇的疾病。此外，此結果可能表明，這些藥物在與其他干預措施（如生活方式的改變或其他藥物治療）相結合時，可能會發揮更佳的效果。

針對這項研究結果，專家們普遍認為該研究為糖尿病患長期使用GLP-1RA類藥物的安全性提供了進一步的證實。研究清楚地顯示其在心臟病、中風以及大多數心血管和腎臟疾病方面的預期益處，強化這類藥物在糖尿病患者中的積極風險/獲益比。無論是其中指出關于GLP-1RA類藥物的益處還是不良反應的發現，可能僅反映了未被測量的混雜因素，因此仍需通過安慰劑對照隨機試驗進行進一步的驗證。

劍橋大學臨床生物化學與醫學教授Stephen O’Rahilly博士表示：“像這樣的研究需要非常謹慎地解讀，因為研究對象并未被隨機分配接受GLP-1RA治療，因此使用或未使用該類藥物人群之間的任何差異都可能歸因于藥物以外的其他因素。”

另一方面，在去年7月的阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC）上，諾和諾德報告了旗下GLP-1RA利拉魯肽（liraglutide）在隨機、雙盲、安慰劑對照的ELAD臨床2b期試驗當中，減緩阿爾茨海默病患者大腦重要部位的萎縮量達近50%，這些部位對于記憶、學習、語言和決策非常重要。此外，利拉魯肽組患者的認知功能下降速度比安慰劑組患者慢18%。該試驗結果為GLP-1RA類療法作為阿爾茨海默病的潛在治療選項添加了新證據。

值得一提的是，諾和諾德目前正在進行的EVOKE與EVOKE Plus試驗將可能為GLP-1RA類藥物是否可用于AD患者的治療做出更為確切的解答。這是兩項設計相同的隨機雙盲、安慰劑對照的3期試驗，每項試驗均招募1840名早期阿爾茨海默病患者，這些患者接受安慰劑或每日一次的口服司美格魯肽治療。患者接受漸增的司美格魯肽劑量至最高14毫克，這一劑量與司美格魯肽口服制劑Rybelsus（已獲批用于治療糖尿病）相同。試驗為期約173周，研究的主要終點是經過兩年的治療后，患者在臨床癡呆評定量表（CDR-SB）評分上的變化。該量表是一種常用的評估認知能力下降的指標。試驗初步結果預計在今年9月公布，如果該試驗結果積極，可能會驅使研究人員思考腸道激素如何影響大腦，并可能改變阿爾茨海默病的治療方式。

期待隨著更多臨床試驗結果的公布，關于GLP-1RA類藥物在不同疾病的治療潛力能夠被證實，讓更多患者能夠享受創新療法開發所帶來的益處。