更年期女性面臨超過50%的終生骨折風(fēng)險(xiǎn)。絕經(jīng)后女性普遍存在骨密度下降，且這一過程在絕經(jīng)前就已開始，之后平均每年下降0.5%~1%。中國(guó)《圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松防治專家共識(shí)》指出，絕經(jīng)早的女性（45歲前），骨密度下降更快速，平均每年骨密度減少3%～4%。
流行病學(xué)研究已證實(shí)，低骨密度是骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此，預(yù)防絕經(jīng)后的骨質(zhì)流失或能有效降低晚年骨折風(fēng)險(xiǎn)。唑來膦酸適用于預(yù)防原發(fā)性骨折。既往研究已表明，每年或每18個(gè)月靜脈輸注一次，唑來膦酸可降低骨量減少和骨質(zhì)疏松人群的骨折發(fā)生率，并且在長(zhǎng)達(dá)9年的治療中顯示出良好的安全性。唑來膦酸還具有作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)——單次5 mg劑量對(duì)骨密度和骨轉(zhuǎn)換的影響穩(wěn)定，并且可持續(xù)作用超過5年。即使在停止治療數(shù)年后，骨折風(fēng)險(xiǎn)仍然保持降低。然而，較低頻率的唑來膦酸給藥是否能預(yù)防絕經(jīng)后早期女性的椎體骨折還需進(jìn)一步驗(yàn)證。椎體骨折發(fā)生后，由于疼痛、臥床、活動(dòng)減少，會(huì)促進(jìn)患者骨量進(jìn)一步丟失。持續(xù)的骨量丟失加上后凸畸形導(dǎo)致患者身體重心前移，使脊柱再骨折和其他部位骨折的發(fā)生率顯著增加。近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，在處于絕經(jīng)后早期的女性中，與安慰劑相比，在研究開始和第5年各使用一次唑來膦酸，以及只在研究開始時(shí)使用一次唑來膦酸，可分別降低其10年期間形態(tài)性椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)44%和41%，以不同頻率使用唑來膦酸治療的這兩組參與者發(fā)生任何骨折的風(fēng)險(xiǎn)則分別降低了30%和23%。文章指出，該研究數(shù)據(jù)表明，對(duì)于處于絕經(jīng)后早期的女性而言，間歇性使用唑來膦酸可能是一種有效的骨折預(yù)防策略，為那些對(duì)未來骨折風(fēng)險(xiǎn)或骨質(zhì)流失感到擔(dān)心的女性提供了一種有價(jià)值的臨床治療選擇。這是一項(xiàng)為期10年的前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入了年齡為50~60歲（平均年齡為56.0歲）的1054例來自新西蘭的處于絕經(jīng)后早期的女性，加入研究時(shí)，其T評(píng)分都在-2.5分~0分區(qū)間（T評(píng)分≥-1表示骨密度正常），骨密度測(cè)量部位包括腰椎、股骨頸或髖部。研究評(píng)估了不同唑來膦酸治療頻率對(duì)于脊椎及其他部位骨折的影響。參與者被按照1：1：1的比例隨機(jī)分配為三組，分別接受以下治療：
- 唑來膦酸-唑來膦酸組（352例）：在基線和第5年各接受一次5 mg唑來膦酸給藥；
- 唑來膦酸-安慰劑組（351例）：基線接受5 mg唑來膦酸給藥，而第5年接受安慰劑；
- 安慰劑-安慰劑組（351例）：基線和第5年均接受安慰劑。
參與者每6個(gè)月通過問卷報(bào)告骨折、不良事件及用藥變化，并在基線、第5年和第10年拍攝脊柱側(cè)位X光片。入組參與者中，1003例（95.2%）完成了10年的隨訪。該研究的主要終點(diǎn)是通過脊柱X光片檢查出的形態(tài)性椎體骨折（評(píng)估方法采用Genant's半定量法進(jìn)行椎體形態(tài)變化及骨折的判定。根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，正常椎體評(píng)分為0分，邊緣變形為0.5分，骨折評(píng)分為1~3分，分值越高表明骨折越嚴(yán)重。新發(fā)椎體骨折定義為評(píng)分至少變化0.5分，椎體高度從基線X光片減少至少20%，且最終評(píng)分達(dá)到1分或以上）。共有991例（94.0%）參與者至少進(jìn)行了兩次可評(píng)估的脊柱X光檢查。分析結(jié)果顯示：
- 在唑來膦酸-唑來膦酸組、唑來膦酸-安慰劑組和安慰劑-安慰劑組中，分別有22例（6.3%）、23例（6.6%）和39例（11.1%）的參與者發(fā)生了新的形態(tài)性椎體骨折。
- 與安慰劑-安慰劑組相比，唑來膦酸-唑來膦酸組參與者發(fā)生新的形態(tài)性椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低44%（RR，0.56 [95% CI，0.34~0.92；P=0.04]），唑來膦酸-安慰劑組參與者的該風(fēng)險(xiǎn)則降低了41%（RR，0.59 [95% CI，0.36~0.97；P=0.08]）。
從次要終點(diǎn)所包含的其余多項(xiàng)骨折指標(biāo)來看：與安慰劑-安慰劑組相比，唑來膦酸-唑來膦酸組參與者發(fā)生脆性骨折（定義為包括X光片顯示的椎體骨折在內(nèi)的任何骨折，但不包括腳趾、跖骨、手指、掌骨、顱骨或面部的骨折）、任何骨折和主要骨質(zhì)疏松性骨折（定義為手腕、脊柱、肩部、髖部或骨盆的骨折）的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了28%、30%和40%，而唑來膦酸-安慰劑組參與者的上述三個(gè)指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)則分別降低21%、23%和29%。關(guān)于兩個(gè)治療組之間的效果差異，對(duì)于上述所有骨折類型，與唑來膦酸-安慰劑組相比，唑來膦酸-唑來膦酸組參與者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均顯示出略微降低6%~17%的趨勢(shì)（對(duì)應(yīng)兩組間RR，0.83~0.94），但統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不顯著（RR的置信區(qū)間都非常寬）。研究其他次要終點(diǎn)包括骨密度和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化。從三組的骨密度相較于基線的變化來看，從基線到第5年，唑來膦酸各組的腰椎和全髖關(guān)節(jié)骨密度處于緩慢增加趨勢(shì)，從第5年到第10年唑來膦酸-唑來膦酸組的腰椎骨密度依舊處于增加趨勢(shì)，全髖關(guān)節(jié)骨密度有所減少但仍接近基線水平，而唑來膦酸-安慰劑組的這兩項(xiàng)指標(biāo)骨密度也有所下降；從基線到第10年，安慰劑-安慰劑組的這兩項(xiàng)指標(biāo)骨密度一直處于減少趨勢(shì)。其中唑來膦酸-唑來膦酸組的骨密度水平始終最高，唑來膦酸-安慰劑組次之。第5年時(shí)，唑來膦酸各組的上述兩項(xiàng)指標(biāo)較基線的變化，相比安慰劑-安慰劑組高4.9%~6.6%。第10年時(shí)，唑來膦酸各組的上述兩項(xiàng)指標(biāo)較基線的變化，相較于安慰劑-安慰劑組高5.0%~8.8%；唑來膦酸-唑來膦酸組相較于唑來膦酸-安慰劑組則高2.4%~2.5%。第5年時(shí)，安慰劑-安慰劑組的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（I型前膠原N?端前肽[P1NP]和I型膠原交聯(lián)C?末端肽β-異構(gòu)體[β-CTx]）保持穩(wěn)定或增加（標(biāo)志物水平越高，代表患骨質(zhì)疏松癥的概率越高），但唑來膦酸各組的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物均下降了約30%~40%。唑來膦酸-唑來膦酸組在第10年時(shí)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物仍然很低；唑來膦酸-安慰劑組的該指標(biāo)在第5年后增加，但10年后仍低于基線水平。從安全性來看，在研究中觀察到的不良事件很少，且研究期間未發(fā)生頜骨壞死病例，也未發(fā)生非典型股骨骨折事件。對(duì)于每種類型的不良事件，三組的發(fā)生率相似。總之，該結(jié)果表明，通過低頻率使用唑來膦酸治療（在研究開始時(shí)和第5年給藥），在試驗(yàn)開始后10年可有效預(yù)防處于絕經(jīng)后早期的女性發(fā)生椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)和骨質(zhì)流失。
