近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。用于治療兒童和成人早期至晚期視網膜色素變性（RP）的基因療法OCU400更新積極的2年數據，100%可評估患者的視覺功能在一年和兩年時均保持穩定或有所改善。用于治療難治/復發性CD7陽性急性髓系白血病（AML）的新型嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在一項1期臨床試驗中取得積極結果，70%的患者在骨髓中實現了完全緩解（CR），60%達到了微小殘留病（MRD）陰性CR。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。
———?研發進展?———
◇ GenSight Biologics公司公布了單側眼睛接受其基因療法Lumevoq（lenadogene nolparvovec）治療的遺傳性視神經病變（LHON）患者的5年隨訪數據，這些患者都參加了3期RESCUE和REVERSE研究，并在這兩項研究結束后接受了長期RESTORE研究。結果顯示，在接受Lumevoq一次性治療5年后，LHON患者表現出雙側視力的持續改善和良好的安全性。66.1%的患者在至少一只眼中實現了從最低點（nadir）起至少3行的最佳矯正視力（BCVA）改善。到5年隨訪結束時，80.6%的參與者在至少一只眼中達到了可用視力圖表測量的視力（BCVA≤1.6 LogMAR）。此外，受試者在多個生活質量評估指標上與基線相比顯示出具有臨床意義的改善。LHON是一種罕見的遺傳性疾病，主要由線粒體基因突變引起，會導致不可逆轉的永久性視力喪失。95%的LHON患者攜帶的基因突變出現在ND1，ND4和ND6基因上，而ND4基因突變是導致大多數LHON病例的原因。Lumevoq是一種利用AAV2載體遞送正常人類線粒體ND4基因的基因療法，而且AAV2載體攜帶的ND4基因帶有特定線粒體靶向序列（MTS），可以促進蛋白在線粒體中的表達。◇ Ocugen公司公布了其基因療法OCU400用于治療兒童和成人早期至晚期視網膜色素變性的1/2期臨床試驗的2年新數據。結果顯示，與未經治療的眼睛相比，100%（9/9）接受治療可評估患者的視覺功能在一年和兩年時均保持穩定或有所改善。在兩年時，無論患者的突變情況如何，其治療眼與未治療眼相比，在視覺功能上的改善均具有統計學意義（P=0.01）。100%（9/9）接受治療的可評估受試者的活動能力測試均保持穩定或有所改善，這種測試只進行了一年。此外，OCU400治療的長期安全性和耐受性良好，沒有發生與OCU400相關的嚴重不良事件。OCU400是一款靶向視網膜核激素受體基因NR2E3的基因療法。NR2E3基因能夠調節視網膜內的多種生理功能，例如感光細胞的發育和維持、新陳代謝、光轉導、炎癥和細胞生存網絡。OCU400通過NR2E3的驅動功能，能夠重置被改變的細胞基因網絡并建立體內平衡，有望改善遺傳性視網膜疾病患者的視網膜健康和功能。◇ Caribou Biosciences公司宣布啟動其同種異體CAR-T細胞療法CB-010治療狼瘡腎炎（LN）和腎外狼瘡（ERL）的1期臨床試驗。CB-010利用基因編輯技術生成，除了表達靶向CD19的嵌合抗原受體，還利用基因編輯技術敲除了免疫檢查點蛋白PD-1的表達，旨在通過限制CAR-T細胞過早耗竭來提高CAR-T細胞的活性。新聞稿指出，CB-010是臨床上首個敲除PD-1的同種異體CAR-T細胞療法。◇ 西比曼生物科技（AbelZeta）宣布，其針對CD20或CD19陽性的復發性或難治性大B細胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的CAR-T細胞治療藥物C-CAR039在2期關鍵確證性臨床試驗中，成功完成了首例受試者的回輸。C-CAR039采用創新的CAR-T細胞工程技術，靶向CD20或CD19抗原，能夠精準識別并殺滅腫瘤細胞。相比傳統治療方法，C-CAR039具有更高的特異性和較低的副作用風險，顯示出顯著的臨床優勢。◇ Blood期刊上近日發表了一項1期研究結果，一種基于納米抗體的CD7靶向CAR-T細胞療法用于治療難治/復發性CD7陽性急性髓系白血病的表現積極。在接受dVHH NS7CAR-T細胞輸注后第28天，70%（7/10）的患者在骨髓中實現了CR，其中6人達到了MRD陰性CR。3例無應答（NR）患者均被發現CD7抗原丟失。中位隨訪時間為178天時，7例CR患者中有3例在接受細胞療法約2個月后接受了鞏固性的第二次同種異體造血干細胞移植，1例患者在隨訪401天時仍處于緩解狀態。安全性方面，大多數患者（80%）出現1-2級細胞因子釋放綜合征（CRS），沒有報告神經毒性。◇ 成都優賽諾宣布其自主研發的CD19靶向同種異體通用型CAR-T細胞注射液UC101的IND申請獲得了美國FDA的批準。UC101采用獨特的基因編輯組合，在降低免疫原性、增加有效性的同時可更好控制不良反應。新聞稿指出，UC101是全球首個獲得FDA的IND批準的臍血來源同種異體通用型CAR-T療法。◇ 科濟藥業宣布其自主研發的一款靶向CD19/CD20的通用型CAR-T細胞治療候選產品KJ-C2219已完成研究者發起的臨床試驗（IIT）的首例受試者給藥。KJ-C2219基于其THANK-u Plus平臺開發，計劃用于治療血液惡性腫瘤和自身免疫性疾病，目前正在中國開展一項針對復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的IIT試驗。
———?融資、合作、M&A?———
◇ Umoja Biopharma公司宣布完成1億美元的C輪融資，所得資金將用于推進其體內CAR-T細胞療法產品線，包括在多項腫瘤學和自身免疫學臨床研究中開展的主打項目CD22靶向CAR-T療法UB-VV400，和CD19靶向CAR-T細胞療法UB-VV111。Umoja的VivoVec基因遞送平臺將第三代慢病毒載體基因遞送技術與一種新型的T細胞靶向和活化表面復合物相結合，這使得在患者體內得以制造抗癌CAR-T細胞，并潛在消除一些與傳統CAR-T方法相關的挑戰，包括依賴收集患者自身或供體細胞、相關的細胞生產時間滯后、離體細胞在輸送回患者之前需經外部修飾的生產挑戰，以及患者在治療前需要進行淋巴細胞清除。◇ Be Biopharma公司宣布完成9200萬美元的C輪融資，所得資金將主要用于推進其用于治療血友病B的主打項目BE-101在1/2期臨床試驗BeCoMe-9中進行概念驗證，并推動其用于治療低磷酸酶癥（HPP）的候選藥物BE-102進入臨床試驗階段。這兩個項目都是基于Be Biopharma的B細胞藥物平臺建立的，該平臺能夠創建持久、可調節劑量并且可以重復給藥的治療性產品，這些產品不需要預先處理，并且能夠產生持續穩定的治療性蛋白質水平。◇ RhyGaze公司宣布獲得了8600萬美元的A輪融資，所得資金將用于進一步開發其主要臨床候選療法，這是一種新的基因治療手段，旨在通過光遺傳學技術恢復因疾病導致失明患者的視力。◇ REGENXBIO公司與Nippon Shinyaku公司共同宣布建立戰略合作伙伴關系，共同開發和商業化治療II型黏多糖貯積癥（MPS II）的基因療法RGX-121和治療1型粘多糖貯積癥（MPS I）的基因療法RGX-111。根據協議條款，REGENXBIO將獲得1.1億美元的預付款，并有可能獲得高達7億美元的里程碑付款。Nippon Shinyaku將在美國和亞洲主導首批潛在的MPS II和MPS I基因療法的商業化進程。REGENXBIO保留了RGX-121優先審評券（PRV）的權利，有望在2025年獲得加速批準。該公司正在滾動提交RGX-121的生物制品許可申請（BLA）。◇ Orna Therapeutics公司和上海先博生物科技有限公司宣布進一步深化合作伙伴關系，正式將B細胞成熟抗原（BCMA）列為指定的生物靶點，共同推進體內CAR-T療法的開發與應用。這一合作旨在充分利用雙方在環狀RNA（oRNA）技術和細胞治療領域的領先優勢，開發創新療法，為全球患者提供突破性治療方案。根據協議，先博生物將負責在大中華區內針對BCMA的體內panCAR細胞療法的研發和商業化工作，而Orna將保留在全球其他地區的研發和商業化全部權益。雙方在各自的授權地域內都將有權收到合作首付款以及基于臨床開發、上市和商業化等重要階段的里程碑付款等款項。
